ABELCET 5 mg/ml, suspension à diluer pour perfusion

CIS 66207341

Informations à jour au 30 avril 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

Consulter le RCP officiel sur le site de l'ANSM →

BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ABELCET 5 mg/ml, suspension à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Amphotéricine B................................................................................................................ 50,00 mg

Pour un flacon de 10 ml.

Amphotéricine B.............................................................................................................. 100,00 mg

Pour un flacon de 20 ml.

Excipient(s) à effet notoire : 35,4 mg de sodium par flacon de 10 ml et 70,8 mg de sodium par flacon de 20 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Suspension à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des aspergilloses et des candidoses systémiques :

· chez les sujets ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par :

o l’élévation de la créatininémie au-dessus de 220 micromoles/l

ou

o l’abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min.

· en cas d’altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie par :

o la créatininémie supérieure à 220 micromoles/l

ou

o la clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée est de 5,0 mg/kg/jour pendant 14 à 21 jours. Abelcet doit être administré par perfusion intraveineuse à un débit de 2,5 mg/kg/heure.

Compte tenu des risques allergiques, une dose-test initiale de 1,0 mg doit être administrée en IV lente (15 min) pour mettre en évidence une sensibilité.

En cas d’aggravation de la fonction rénale sous Abelcet, la poursuite du traitement doit être discutée en fonction du rapport bénéfice/risque estimé. En l’absence de schéma validé d’adaptation posologique, il est proposé d’abaisser les doses d’Abelcet à 2,5 mg/kg de manière transitoire, ou d’espacer temporairement les perfusions.

Dans l’état actuel des connaissances, aucun schéma ne permet cependant de garantir à la fois l’efficacité et l’innocuité du traitement.

On peut utiliser un filtre sur la ligne de perfusion pour perfuser Abelcet. Le diamètre des pores ne devra pas être inférieur à 5,0 microns.

Mode d’administration

Voie intraveineuse (perfusion).

Abelcet est une suspension stérile apyrogène à diluer pour perfusion intraveineuse uniquement.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Les premières doses, jusqu’à l’équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l’absence d’hypersensibilité immédiate et la posologie optimale (voir rubrique 4.2).

Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, anorexie, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l’amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l’administration d’antihistaminiques, d’antiémétiques, d’antipyrétiques ou de corticoïdes.

Surveillance régulière de la fonction rénale (voir rubrique 4.8), de l’équilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium), de la fonction hépatique et la numération globulaire pendant le traitement.

Ce médicament est généralement déconseillé avec le sultopride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du sodium.

Ce médicament contient 1,5 mmol (ou 35,4 mg) de sodium par flacon de 10 ml et 3 mmol (ou 70,8 mg) par flacon de 20 ml, ce qui équivaut, respectivement, à 1,8 % ou 3,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

+ Hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

+ Médicaments néphrotoxiques

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Association déconseillée (voir rubrique 4.4).

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Autres hypokaliémiants

Diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide.

Risque majoré d’hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, notamment en cas de traitement digitalique.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride) :

Antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, amisulpride, tiapride, sulpiride, halopéridol, dropéridol, pimozide), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, luméfantrine méthadone, mizolastine, moxifloxacine , pentamidine, spiramycine IV, véralipride, vincamine IV…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d’effets de toxicité médullaire).

Contrôle plus fréquent de l’hémogramme.

Associations à prendre en compte

+ Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinine plus importante que sous l’immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique d’Abelcet lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Abelcet au cours de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les effets secondaires qui ont été rapportés avec l’amphotéricine B conventionnelle peuvent survenir avec Abelcet.

Une prémédication (par ex : avec paracétamol) peut être administrée pour prévenir la survenue des effets secondaires liés à la perfusion. Les principaux effets indésirables rencontrés incluent frissons, fièvre, nausée et vomissements.

Généraux :

Fièvre (quelquefois accompagnée de frissons apparaissant habituellement 15 à 20 minutes après le début du traitement), malaise, perte de poids, flush.

Gastro-intestinaux :

Anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs gastriques.

Hématologiques :

Anémie normochrome normocytaire, agranulocytose, défauts de coagulation, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie.

Locaux :

Douleur au point d’injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.

Locomoteurs :

Douleurs généralisées, incluant des douleurs musculaires et articulaires.

Neurologiques :

Céphalées, convulsions, perte d’audition, bourdonnements d’oreilles, vertiges transitoires, troubles de la vision ou diplopie, neuropathies périphériques, autres symptômes neurologiques. Des cas exceptionnels de leucoencéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.

Rénaux :

Altérations de la fonction rénale : azotémie, augmentation de la créatinine sérique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyposthénurie, acidose tubulaire distale et néphrocalcinose histologique voire insuffisance rénale permanente si administration de doses totales importantes.

Allergiques :

Réactions anaphylactiques.

Cardiovasculaires :

Arrêt cardiaque, arythmies (fibrillations ventriculaires), insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, choc.

Dermatologiques :

Rash, en particulier maculopapuleux, prurit.

Pulmonaires :

Dyspnée, bronchospasme, œdème pulmonaire non cardiogénique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique instauré.

Population pédiatrique

Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire chez l’enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, code ATC : J02AA01 (J : Anti-infectieux généraux à usage systémique)

Abelcet est constitué d’un agent antifongique, l’amphotéricine B, complexé avec deux phospholipides. L’amphotéricine B est un antibiotique macrocyclique polyénique à large spectre produit par Streptomyces nodosus. La partie lipophile de l’amphotéricine B permet aux molécules de se complexer avec les phospholipides en une structure apparentée à un ruban.

Mécanisme d’action

L’amphotéricine B, l’agent antifongique actif d’Abelcet peut être fongistatique ou fongicide selon sa concentration et la susceptibilité de la souche fongique. Le produit agit vraisemblablement par liaison avec l’ergostérol de la membrane de la cellule fongique entraînant des lésions de cette membrane. Il en résulte une fuite du contenu cellulaire de la cellule fongique conduisant à la mort cellulaire.

La fixation de l’amphotéricine B aux stérols des membranes cellulaires humaines peut induire une toxicité bien que l’affinité pour l’ergostérol des cellules fongiques soit supérieure à celle pour le cholestérol des cellules humaines.

Activité microbiologique

L’amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables de mycoses systémiques suivantes:

Candida albicans, Rhodotorula, Aspergillus fumigatus,Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioïdes immitis.

L’amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables de mycoses systémiques suivantes :

Candida non albicans, en particulier C.parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l’aspergillome, Conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

L’activité in vitro d’Abelcet sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l’amphotéricine B. Toutefois, l’activité in vitro d’Abelcet n’est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d’hôte infectée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques obtenus à la dose préconisée de 5 mg/kg administrée par voie intraveineuse pendant 1 à 2 heures sont les suivants :

· C_max : 2,0 ± 0,8 mg/l (0,9-3,8 mg/l) (soit environ 30 à 50 % plus faibles que les C_max obtenues avec l’amphotéricine B conventionnelle).

· T_1/2 : 173,4 ± 78 heures (68-303 heures) (comparable à celle de l’amphotéricine B conventionnelle).

· volume de distribution (Vd) : 43 ± 5 l/kg (37-50 l/kg).

· clairance totale : 3,5 ± 2,1 ml/min/kg (1,9-8,2 ml/min/kg).

Pour les doses de 0,10 à 5 mg/kg, la cinétique paraît linéaire.

En administration répétée, jusqu’à 42 jours, il n’a pas été observé d’accumulation notable.

L’amphotéricine B contenue dans Abelcet est rapidement distribuée dans tous les tissus. Le rapport entre les concentrations tissulaires et les concentrations sanguines augmente de façon disproportionnée avec l’augmentation des doses, traduisant une fixation préférentielle du produit dans les tissus (avec Abelcet le volume de distribution est 4 à 10 fois plus important que celui obtenu avec l’amphotéricine B conventionnelle). Les taux tissulaires après administration d’amphotéricine B conventionnelle sont plus faibles que ceux observés avec Abelcet. Par contre, chez le chien, on obtient, avec des doses équivalentes d’Abelcet, des concentrations dans le rein 20 fois inférieures à celles obtenues avec l’amphotéricine B conventionnelle.

Les détails de la distribution tissulaire et du métabolite d’Abelcet ainsi que le mécanisme responsable de la diminution de la toxicité ne sont pas bien connus chez l’homme. Les données ci-après ont été mesurées sur prélèvements nécropsiques chez un patient ayant subi une transplantation cardiaque puis ayant été traité pendant trois jours consécutifs par Abelcet à la dose de 5,3 mg/kg/j avant de décéder : les concentrations tissulaires d’Abelcet exprimée en amphotéricine B (mg/kg) ont été les suivantes : rate 290,0 - poumon 222,0 - foie 196,0 - rein 6,9 - ganglion lymphatique 7,6 - cœur 5,0 - cerveau 1,6.

L’excrétion urinaire est une voie mineure d’élimination.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

L-alpha-dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), L-alpha-dimyristoylphosphatidylglycérol (DMPG) (sous forme de sels de sodium et d’ammonium), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

La suspension d’Abelcet doit être diluée dans du soluté glucosé à 5 % pur, il ne doit pas être ajouté à d’autres médicaments ou solutés électrolytiques.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur) et à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 flacons (verre) de 10 ml ou 20 ml fermés par un bouchon caoutchouc avec une bague de sertissage aluminium et 10 aiguilles à filtre (5 microns).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Abelcet est une suspension stérile apyrogène prête à être diluée pour l’administration intraveineuse uniquement.

Ramener la suspension à la température de la pièce. Agiter le flacon légèrement jusqu’à disparition de tout dépôt jaune dans le fond du flacon. Prélever la quantité désirée d’Abelcet à partir du nombre nécessaire de flacons en utilisant une ou plusieurs seringues stériles de 20 ml équipées d’une aiguille de calibre 18 G.

Enlever l’aiguille de chaque seringue remplie avec Abelcet et la remplacer par une aiguille avec filtre de 5 microns (Sherwood Medical Inc. ou Burron Medical Inc.) fournie avec chaque flacon. Chaque aiguille avec filtre ne doit être utilisée que pour filtrer le contenu d’une seringue et une nouvelle aiguille avec filtre doit être utilisée pour chaque autre seringue. Introduire l’aiguille avec filtre dans la poche ou le flacon de soluté glucosé à 5% et vider le contenu des seringues soit par pression manuelle soit avec une pompe.

Le volume final de perfusion doit être d’environ 500 ml aussi, un volume de soluté glucosé à 5% équivalent à la quantité de suspension d’Abelcet à ajouter, doit être préalablement retiré de la poche et éliminé avant l’injection d’Abelcet.

Chez les enfants et les patients présentant une pathologie cardio-vasculaire, le médicament peut être dilué dans un volume moindre de soluté glucosé (de 250 ml environ).

NE PAS UTILISER AVEC DES SOLUTIONS SALINES ET NE PAS MELANGER AVEC D’AUTRES MEDICAMENTS OU ELECTROLYTES.

La compatibilité d’Abelcet avec ces différents produits n’a pas été établie. Rincer toute ligne de perfusion en place avec du soluté glucosé à 5% préalablement à l’injection d’Abelcet, ou utiliser une autre ligne de perfusion.

La suspension prête à l’emploi est stable pendant plus de 24 heures à une température de (+2°C à + 8°C) et 6 heures additionnelles à température ambiante.

Ne pas stocker en vue d’un usage ultérieur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACINO FRANCE SAS

76-78 AVENUE DU MIDI

63800 COURNON D’AUVERGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 562 847 6 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10

· 34009 560 544 6 6 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.