MESNA EG 100 mg/ml, solution injectable pour perfusion

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Informations à jour au 28 septembre 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 28/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MESNA EG 100 mg/ml, solution injectable pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Mesna................................................................................................................................. 100 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 4 ml contient 400 mg de mesna.

Un flacon de 10 ml contient 1000 mg de mesna.

Un flacon de 50 ml contient 5000 mg de mesna.

Une ampoule de 4 ml contient 400 mg de mesna.

Excipient(s) à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention de la toxicité urinaire des oxazaphosphorines (cyclophosphamide - ifosfamide).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

MESNA EG 100 mg/ml peut s'employer selon les mêmes modalités chez l'adulte et chez l'enfant.

La posologie est habituellement fixée à 60 % de la dose d'oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide) administrée.

Le schéma classique comporte l'administration intraveineuse, après dilution (voir rubrique 4.4) d'un tiers de la dose dès le début de l'administration de l'oxazaphosphorine, du second tiers 4 heures plus tard et du dernier tiers 4 heures plus tard (soit 8 heures après la première administration).

MESNA EG 100 mg/ml peut également être utilisé en perfusion intraveineuse continue débutant ¼ d'heure avant la perfusion chimiothérapique et se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la dose totale de mesna atteignant (voire dépassant) 100 % de la dose d'oxazaphosphorine utilisée.

Pour des doses supérieures à 2 000 mg/m²/jour, les risques potentiels de ce médicament ne sont pas connus.

Mode d’administration

Utiliser en perfusion intraveineuse après dilution extemporanée dans 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au mesna et aux molécules contenant des radicaux thiols ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mise en garde

Chez des malades porteurs de maladies auto-immunes, on a observé de rares cas de réactions cutanées de type allergique plus ou moins intenses.

Les symptômes sont variables, d’intensité moyenne (« rash » parfois de type maculaire, accompagné d’une sensation de brûlure intense et de démangeaisons), ou sévère (« rash » généralisé ou plaques érythémateuses, œdème) et sont parfois accompagnés d'une forte fièvre, de tachycardie, d'hypotension et/ou d'une élévation des transaminases.

Chez ces malades, la protection de l'appareil urinaire doit se faire préférentiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à la prescription simultanée de diurétiques; cependant, il est possible d'associer MESNA EG à l'oxazaphosphorine chez de tels patients à la condition d'évaluer le meilleur rapport bénéfice/risque pour le malade et seulement sous stricte surveillance médicale du sujet.

Risque d’encéphalopathie : quelques cas d'encéphalopathies, toujours spontanément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits après utilisation conjointe d’oxazaphosphorines (ifosfamide ou cyclophosphamide) et de mesna. Leur imputabilité n'est actuellement pas établie. Une insuffisance rénale est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.

Composé thiol : le mesna est un composé thiol (ou soufré), à savoir, un composé organique comportant un groupement sulfhydrylel - (SH). Les composés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effets indésirables, incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanées sévères (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). Des exemples de médicaments qui sont des composés thiols comprennent l'amifostine, pénicillamine, et le captopril. Les patients ayant présenté une réaction indésirable à ce type de médicament sont susceptibles de développer un risque similaire voire accru de réaction avec l’utilisation d’un autre composé thiol. Les facteurs favorisants ne sont pas bien déterminés. Cependant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composé thiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru doit être prise en compte.

Hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportés après son administration en tant qu’uro-protecteur. Ceux-ci incluent notamment des cas de réactions cutanées caractérisées par des symptômes tels que de l’urticaire localisée ou généralisée ou d'autres formes d'exanthème, prurit, sensation de brûlure, angio-œdème et / ou rougeur. De plus, des cas de dermatoses et de réactions des muqueuses bulleuses ulcératives sévères ont été signalés. Certaines réactions semblent être compatibles avec un diagnostic d'érythème pigmenté fixe, de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou d’érythème polymorphe. Des cas de photodistribution d’éruptions cutanées ont également été rapportés.

Les réactions cutanées peuvent être accompagnées d’autres symptômes incluant : fièvre, symptômes cardiovasculaires, insuffisance rénale aigue, atteintes pulmonaires, modifications des tests d’hémostase [diminution du taux de prothrombine (PT), allongement du temps de céphaline activé (TCA)], signes biologiques d’une CIVD, anomalies hématologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopénie, pancytopénie), augmentation des enzymes hépatiques, signes digestifs et atteintes musculo-squelettiques (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

La symptomatologie des réactions d’hypersensibilité au mesna est polymorphe, n’inclut pas obligatoirement de signes cutanés, et peut se manifester par l’association de plusieurs signes (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Le délai de survenue de ces réactions peut varier considérablement (dès la première injection jusqu’à plusieurs mois d’exposition). Lors de réactions d’hypersensibilité apparaissant au cours de plusieurs expositions successives au mesna, la gravité des réactions peut être croissante et le délai d’apparition des manifestations peut être raccourci. Une dose-dépendance est suspectée mais non confirmée.

Les patients porteurs de maladies auto-immunes et sous traitement par oxazaphosphorines et mesna semblent présenter un risque plus élevé de développer des réactions d’hypersensibilité (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.8 Effets indésirables).

Précautions d'emploi

Utiliser de préférence en perfusion intraveineuse après dilution extemporanée dans 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Le mesna est incompatible in vitro avec le cisplatine, le carboplatine et avec les moutardes azotées. Le mélange mesna et épirubicine conduit à l'inactivation de l'épirubicine et doit être évité. En raison d’interactions physico-chimiques, le mesna ne doit pas être associé dans la même perfusion aux produits suivants : érythromycine, oxytétracycline, aminophylline, lipiodol, épirubicine.

ATTENTION : Il est en conséquence nécessaire de rincer la tubulure entre la perfusion de mesna et les médicaments cités ci-dessus (voir rubrique 6.2 Incompatibilités).

Conditionnement de 4 ml et 10 ml : ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol pour 4 ml et 10 ml de solution, c'est-à-dire « sans sodium ».

Conditionnement de 50 ml : ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 1,067 mmol (ou 24,545 mg) de sodium pour 50 ml de solution. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Analyses de laboratoire

Détection urinaire des corps cétoniques : Le traitement avec mesna peut donner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodium nitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corps cétoniques. La réaction colorée observée pour les cétones après une exposition au mesna est violet-rougeâtre plutôt que violet, et est moins stable.

Détection urinaire de l'acide ascorbique : Le traitement par mesna peut provoquer des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de réactifs de Tillmans pour la détection de l'acide ascorbique.

Taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) : Dans les études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heures après l‘administration de la dose de mesna étaient inférieures à celles des échantillons avant administration (de la dose). Bien que les données disponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, il pourrait être occasionné par une interférence significative avec les tests enzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, la N-acétylcystéine). Le diagnostic d’une atteinte musculaire ne doit pas, en conséquence, être posé seulement sur le taux sérique de CPK mais sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques (voir rubrique 4.8. Effets indésirables).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des interactions physico-chimiques peuvent se produire en cas d'associations dans le même flacon de perfusion (voir rubrique 6.2).

Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas affectés par l’administration de mesna.

Lors des essais cliniques, il a été démontré que le surdosage par mesna ne diminue pas la toxicité aiguë, la toxicité subaiguë, l’activité sur les leucocytes et l’efficacité immunosuppressive des oxazaphosphorines.

Les études chez l’animal avec l’ifosfamide et le cyclophosphamide sur des tumeurs variées, ont également démontré que le mesna n’interférait pas avec leur activité antitumorale.

Le mesna n’affecte pas non plus l’efficacité d’autres anticancéreux cytotoxiques (comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate ou la vincristine), ni l’effet thérapeutique d’autres médicaments tels que les glucosides digitaliques.

L'alimentation n'influence pas l'absorption du mesna ni ne modifie son élimination urinaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène du mesna.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du mesna chez la femme enceinte.

Le mesna est utilisé uniquement lors de traitement par oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide), pour lesquels un effet tératogène et un effet foetotoxique sont attendus.

S'il est indispensable d'administrer une oxazaphosphorine pendant la grossesse, alors, le mesna doit lui être associé.

Allaitement

On ne sait pas si le mesna est excrété dans le lait maternel et il n’existe pas de données sur l’utilisation de mesna chez la femme allaitante.

Le mesna est toujours utilisé en prévention de la toxicité urinaire lors de traitements par oxazaphosphorines, durant lesquels l’allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Il n’est pas attendu d’effet délétère de MESNA EG sur la conduite des véhicules et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de mesna sont : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et anaphylaxie (voir rubrique 4.4 mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) associés à l'utilisation du mesna sont les suivants : maux de tête, réactions au site de perfusion, douleurs abdominales / coliques, étourdissements, léthargie / somnolence, pyrexie, éruption cutanée, diarrhées, nausées, bouffées de chaleur et syndrome grippal.

Comme mesna est administré en association avec de l’oxazaphosphorine ou avec des agents chimiothérapeutiques contenant des oxazaphosphorines, il est difficile de distinguer les effets indésirables susceptibles d’être associés à mesna de ceux causés par les cytostatiques administrés en même temps.

Délai d'apparition : certains sujets ont présenté des effets indésirables dès la première exposition au mesna et d'autres après la deuxième ou la troisième exposition. En général, le spectre complet des symptômes présentés par un sujet est développé sur une période de plusieurs heures.

Expérience de la ré-exposition : Certains sujets n’ont pas d'autres réactions après leur effet indésirable initial tandis que d'autres ont présenté une exacerbation des effets lors d'administrations de doses répétées.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), incluant des cas isolés. Ces fréquences, lorsqu’elles sont disponibles ont été déterminées dans des études de pharmacocinétique réalisées chez 86 volontaires sains et peuvent ne pas être représentatives de la fréquence chez des patients nécessitant ce traitement.

¹Orale, rectale

²Incluant des réactions cutanées non prurigineuse, prurigineuse, érythémateuse, eczémateuse, exanthème maculo-papuleux.

**Muco-cutanées, muqueuses, buccales, vulvo-vaginales, ano-rectales

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions au site de perfusion

Chez certains sujets souffrant de réactions cutanées locales au site de perfusion, une exposition au mesna a entraîné un effet cutané dans d'autres zones.

Affections cutanées / muqueuses

Des cas de réactions cutanées et muqueuses ont été signalés après l'administration du mesna à la fois par voie intraveineuse et orale. Ces réactions incluaient des éruptions cutanées, un prurit, des bouffées de chaleur, une irritation des muqueuses et une conjonctivite. Environ un quart des sujets ayant développé des réactions cutanées / muqueuses, ont présenté d'autres effets indésirables associés, incluant une dyspnée, une fièvre, des maux de tête, des troubles gastro-intestinaux, une somnolence, un malaise, des myalgies et des symptômes pseudo-grippaux.

Affections gastro-intestinales

Des cas d’affections gastro-intestinales chez des sujets sains ont été rapportés incluant nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales / coliques, douleurs épigastriques / brûlures, constipations, flatulences. Ces affections ont été signalées après l'administration de mesna par voie intraveineuse et orale.

Effet In Vivo sur le nombre de lymphocytes

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de doses uniques de mesna a été très fréquemment associée à une diminution rapide (dans les 24 heures) du nombre de lymphocytes.

Effet In Vivo sur les taux de phosphore sérique

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de mesna en dose unique ou sur plusieurs jours a été associée dans certains cas à des hausses modérées transitoires de la concentration sérique de phosphore. Ces phénomènes doivent être considérés lors de l'interprétation des résultats des tests biologiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote spécifique de mesna. Le traitement sera symptomatique.

Le surdosage peut conduire aux symptômes suivants observés lors d’une étude de tolérance chez des volontaires sains à une dose unique de 60-70 mg/kg (4 à 7 g) : nausées, vomissements, colique, diarrhée, mal de tête, fatigue, douleurs articulaires et des membres, manque d’énergie comme épuisement et faiblesse, dépression, irritabilité, rash, bouffées de chaleurs, hypotension et tachycardie, bradycardie, fièvre et bronchospasme.

Un taux nettement accru de nausées, de vomissements et de diarrhées a également été rapporté chez les patients traités par l’oxazaphosphorine recevant plus de 80 mg de mesna/kg/jour par voie intraveineuse par rapport aux patients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratation uniquement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : médicaments detoxifiants dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF01.

Antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours de la biotransformation des oxazaphosphorines. L'acroléine est bloquée par MESNA EG 100 mg/ml sous forme d'un thio éther stable, soluble, rapidement et totalement éliminé par l'organisme.

L'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines n'est pas modifiée par MESNA EG 100 mg/ml.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse, le mesna est rapidement transformé dans le plasma en dimesna, lequel est absorbé par le rein et réduit à son niveau en mesna par les systèmes thiol transférase et glutathion réductase. Le mesna est rapidement éliminé dans les urines sous forme active. Sa demi-vie est de l'ordre de 0,85 à 1,08 heure.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Edétate disodique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Incompatibilités majeures:

Le mesna est incompatible in vitro avec le cisplatine, le carboplatine et avec les moutardes azotées.

Il est nécessaire de rincer la tubulure entre les deux produits.

Autres incompatibilités:

En raison d'interactions physico-chimiques, MESNA EG ne doit pas être associé dans la même perfusion aux produits suivants : érythromycine, oxytétracycline, aminophylline, lipiodol, épirubicine. Il est nécessaire de rincer la tubulure entre MESNA EG et ces produits.

Le mélange mesna et épirubicine conduit à l'inactivation de l'épirubicine et doit être évité.

6.3. Durée de conservation  

3 ans pour les flacons (verre brun de type I) munis d'un bouchon (chlorobutyle) et d'une capsule (aluminium).

5 ans pour les ampoules (verre brun de type I) de 4 ml.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture : la solution doit être utilisée immédiatement.

Après dilution (stabilité physico-chimique dans les conditions d'usage), à conserver pendant une période maximum de :

· 4 jours entre 2°C et 8°C dans une solution de glucose à 5 % et d'ifosfamide ;

· 2 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (verre brun de type I) muni d'un bouchon (chlorobutyle) et d'une capsule (aluminium). Flacons de 4, 10 ou 50 ml.

Boite de 1 ou 10 ampoules (verre brun de type I) de 4 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Utiliser de préférence en perfusion intraveineuse après dilution extemporanée dans 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium 0,9 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 571 454 3 9 : flacon (verre) de 4 ml ;

· 34009 571 456 6 8 : flacon (verre) de 10 ml ;

· 34009 571 457 2 9 : flacon (verre) de 50 ml ;

· 34009 585 707 6 6 : boite de 1 ampoule en verre brun de 4 ml ;

· 34009 585 708 2 7 : boite de 10 ampoules en verre brun de 4 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste Il.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.