NEVIRAPINE TEVA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

CIS 66890524

Informations à jour au 5 décembre 2018.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 05/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NEVIRAPINE TEVA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine (sous forme anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé à libération prolongée, blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, d’environ 20,5 mm de long et 10 mm de large, portant la mention « 400 » gravée sur une face, l’autre face étant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Névirapine Teva LP est indiqué, en association à d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de trois ans et plus et en mesure d’avaler des comprimés, infectés par le VIH-1 (voir rubrique 4.2).

Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la période d’initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par la névirapine. La disponibilité des autres formulations de névirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable doit être vérifiée ; celles-ci pouvant être utilisées en conséquence (voir rubrique 4.2).

L'expérience acquise avec la névirapine concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Le choix d’un traitement à la suite d’un traitement par Névirapine Teva LP doit être basé sur l’expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Névirapine Teva LP doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La posologie recommandée de névirapine pour les patients initiant un traitement par la névirapine est d'un comprimé à libération immédiate de 200 mg une fois par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée, car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées) puis d'un comprimé à libération prolongée de 400 mg une fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Patients actuellement sous névirapine à libération immédiate deux fois par jour :

Les patients qui prennent déjà de la névirapine à libération immédiate deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent le remplacer par Névirapine Teva LP 400 mg, comprimé à libération prolongée une fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux, sans période d’initiation de traitement avec les comprimés à libération immédiate.

Névirapine Teva LP doit être associé à au moins deux antirétroviraux supplémentaires. Pour les traitements administrés de façon concomitante, il est nécessaire de suivre les doses recommandées par les fabricants.

Si un oubli d’une dose est constaté dans les 12 heures suivant l’heure de prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si cet oubli est constaté plus de 12 heures après l’heure de prise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heure habituelle.

Population pédiatrique

Enfants âgés de trois ans et plus et adolescents

Conformément aux doses pédiatriques recommandées, Névirapine Teva LP 400 mg, comprimé à libération prolongée peut également être administré chez les enfants, selon le schéma de prise de l’adulte, si ceux-ci :

· sont ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus ;

· sont < 8 ans et pèsent 25 kg ou plus ;

· ont une surface corporelle de 1,17 m² ou plus selon la formule de Mosteller.

Pour les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus, ne remplissant pas les critères ci-dessus, la disponibilité d’autres formulations adaptées (telles que des comprimés à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg) doit être vérifiée.

Enfants âgés de moins de trois ans

La sécurité et l’efficacité des comprimés à libération prolongée de névirapine n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autres tranches d’âge, la disponibilité d’autres formulations adaptées, telles qu’une suspension buvable à libération immédiate doit être vérifiée.

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

Pour tous les patients, la dose totale quotidienne à n’importe quel moment du traitement ne doit pas dépasser 400 mg. Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre Névirapine Teva LP tous les jours conformément à la prescription.

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, les patients ne doivent pas débuter le traitement avec Névirapine Teva LP 400 mg, comprimé à libération prolongée tant que les éruptions cutanées persistent. Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4). La posologie d’initiation du traitement de 200 mg une fois par jour de comprimé à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de 7 jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période d’initiation de 2 semaines par névirapine comprimé à libération immédiate.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitant l’interruption du traitement par Névirapine Teva LP (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Personnes âgées

La névirapine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20ml/min ne nécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubrique 5.2). Chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux et sous dialyse, il est recommandé qu’après chaque dialyse les patients reçoivent une dose supplémentaire de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate équivalente à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. La névirapine en comprimé à libération prolongée n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale ; les comprimés à libération immédiate de névirapine doivent donc être utilisés. La disponibilité de ces autres formulations, par ex., les comprimés à libération immédiate/la suspension buvable doit être vérifiée.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2). La névirapine en comprimé à libération prolongée n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; la disponibilité des comprimés à libération immédiate de névirapine doit être vérifiée et ceux-ci doivent être utilisés.

Mode d’administration

Les comprimés à libération prolongée doivent être pris avec une boisson et ils ne doivent être ni écrasés ni mâchés. Névirapine Teva LP peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Ré-administration aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d’hypersensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.

· En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux inférieurs à 5 fois la valeur normale.

· Ré-administration à des patients ayant présenté, lors d’un précédent traitement par la névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale, et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la ré-administration de névirapine (voir rubrique 4.4).

· Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la névirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Névirapine Teva LP doit être administré exclusivement en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Névirapine Teva LP ne doit pas être utilisé comme seul traitement antirétroviral actif étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue d’une éruption cutanée isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L'administration de névirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de syndrome de Lyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentant une réaction d’hypersensibilité (caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L'administration de Névirapine Teva LP à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d'accroître la fréquence et la gravité des réactions cutanées comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de la névirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par la névirapine à libération immédiate), ne semble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées au traitement par la névirapine, et pourrait être associée à une augmentation de l’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanées sévères, ont été identifiés : non-respect de la période initiale de 14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entre l’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant de la névirapine.

Il est recommandé d'expliquer aux patients qu’une des principales manifestations de toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue d’une éruption cutanée et d’éviter toute attente entre l’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période.

Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer le traitement par Névirapine Teva LP 400 mg, comprimé à libération prolongée tant qu’une éruption cutanée survenue au cours de la période d’initiation de 14 jours de traitement par la névirapine à libération immédiate n’est pas résolue. La posologie de 200 mg une fois par jour de névirapine à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

Atteintes hépatiques

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l’instauration du traitement par névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables hépatiques. Dans une analyse rétrospective d’études cliniques poolées portant sur la névirapine à libération immédiate, les femmes avaient 3 fois plus de risque que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à une éruption cutanée (5,8 % versus 2,2 %) et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de l’initiation du traitement par la névirapine avaient également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 > 250 cellules/mm³ avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 < 250 cellules/mm³ (11 % versus 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 > 400 cellules/mm³ par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 < 400 cellules/mm³ (6,3 % versus 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n’a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration < 50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont l’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine, et qu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité d’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’une hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas l’arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3^ème mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’une réaction d’hypersensibilité.

Chez les patients recevant déjà de la névirapine à libération immédiate deux fois par jour et qui la remplacent par Névirapine Teva LP une fois par jour, il n’est pas nécessaire de modifier la surveillance prévue.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administrée en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux inférieurs à 5 fois valeur normale (voir rubrique 4.3).

Maladie hépatique

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La névirapine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : Des cas d’hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (PPE), une utilisation non approuvée. Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation de la névirapine à titre de prophylaxie post-exposition et particulièrement en termes de durée de traitement n’a été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements antirétroviraux n’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l'infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par Névirapine Teva LP la prise de toute méthode hormonale autre que l’acétate de médroxyprogestérone en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L'association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple préservatif). Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement postménopausique à base d’hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par la névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Au cours d’études cliniques, la névirapine a été associée à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’études spécifiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus, il n’a pas été démontré que la névirapine entraine des troubles de la glycémie.

Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou premiers mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Par ailleurs, l’association de Névirapine Teva LP avec les médicaments suivants n’est pas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’il n’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.

Certains patients recevant d’autres formulations à libération prolongée de névirapine ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles à ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique de ces autres formulations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les données suivantes ont été obtenues avec les comprimés à libération immédiate de névirapine, mais il est attendu qu’elles s’appliquent à toutes les formes pharmaceutiques.

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6. Le phénomène d'induction métabolique est maximal 2 à 4 semaines après l’instauration du traitement en administration répétée.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6. Il est recommandé de contrôler l'efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (IC à 90 %) quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ = Diminué, ↔ = Pas d’effet

Autres informations :

Métabolites de la névirapine : Des études menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime-sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n’indiquent pas de toxicité foeto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). L’hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm³ et une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 < 50 copies/ml) et un taux de CD4 > 250 cellules/mm³, qui débutent un traitement par la névirapine s’applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par la névirapine.

Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tels qu’une fatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par les comprimés à libération prolongée de névirapine chez des patients naïfs de traitement (y compris pendant la période d’initiation du traitement avec la formulation à libération immédiate) au cours de l’étude clinique 1100.1486 (VERxVE) ont été : éruption cutanée, nausées, anomalies des tests de la fonction hépatique, céphalées, fatigue, hépatite, douleurs abdominales, diarrhée et pyrexie. Aucun nouvel effet indésirable n’est apparu avec la névirapine comprimés à libération prolongée par rapport à ceux ayant déjà été identifiés avec la névirapine comprimés à libération immédiate et suspension buvable.

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l’administration de névirapine comprimés à libération prolongée, ont été rapportés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur les taux d’incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupes traités par la névirapine à libération immédiate (période d’initiation, tableau 1) et la névirapine à libération prolongée (phase randomisée/période d’entretien, tableau 2) de l’étude clinique 1100.1486 menée chez 1 068 patients exposés à la névirapine avec ténofovir/emtricitabine en traitement associé.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Période d’initiation avec névirapine à libération immédiate

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : granulocytopénie

Rare : anémie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angiœdème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhées

Peu fréquent : vomissements

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Rare : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital) (0,09 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée (6,7 %)

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,2 %), angiœdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue, pyrexie

Investigations

Peu fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Tableau 2 : Période d’entretien avec névirapine comprimé à libération prolongée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie, granulocytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angiœdème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital) (1,6 %)

Peu fréquent : ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée (5,7 %)

Peu fréquent : syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,6 %), angiœdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : pyrexie

Investigations

Fréquent : tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans d’autres études sur la névirapine ou lors de la surveillance après commercialisation, mais n’ont pas été observés au cours de l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486.

Puisque la granulocytopénie, le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, la réaction anaphylactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être fatale), l’urticaire, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la période d’initiation avec la névirapine à libération immédiate n’ont pas été observés dans l’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine à libération immédiate au cours de la période d’initiation dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 1 068).

De même, puisque l’anémie, la granulocytopénie, la réaction anaphylactique, l’ictère, le syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal), l’angiœdème, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la période d’entretien avec la névirapine comprimé à libération prolongée n’ont pas été observés dans l’étude 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine comprimé à libération prolongée au cours de la phase d’entretien dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 505).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de l’administration de névirapine en association à d’autres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avec d’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces effets indésirables soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, des syndromes d'insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Peau et tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculopapuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des cas d’hypersensibilité (incluant des cas de réaction anaphylactique, angiœdème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisées par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).

Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), les patients naïfs de traitements antirétroviraux ont reçu une dose initiale de névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours (n = 1 068), puis ont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg comprimé à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les données de tolérance sont basées sur l’ensemble des visites des patients jusqu’à ce que le dernier patient ait terminé les 144 semaines de l’essai. Cela inclut également les données de tolérance correspondant aux visites des patients dans la phase d’extension en ouvert après la 144^ème semaine (phase dans laquelle les patients de chacun des groupes de traitement qui avaient terminé la période en aveugle de 144 semaines pouvaient entrer). Des éruptions cutanées sévères ou menaçant le pronostic vital considérées comme reliées au traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1 % des patients au cours de la période d’initiation du traitement par névirapine comprimé à libération immédiate. Des éruptions cutanées sévères sont survenues chez respectivement 1,4 % et 0,2 % des patients dans les groupes traités par névirapine comprimé à libération immédiate et névirapine comprimé à libération prolongée au cours de la phase randomisée. Aucun événement indésirable cutané menaçant le pronostic vital (grade 4) considéré comme étant relié à la névirapine n’a été rapporté au cours de la phase randomisée de l'étude. Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de l’étude ; tous sauf un sont survenus au cours des 30 premiers jours de traitement par la névirapine.

Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), les patients traités par névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés soit pour recevoir névirapine 400 mg comprimé à libération prolongée une fois par jour (n = 295), soit pour conserver leur traitement par névirapine comprimé à libération immédiate (n = 148). Dans cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n’a été observée dans les différents groupes de traitement.

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d'ictères ont été rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale de névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg comprimé à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les patients inclus dans l’étude avaient des taux de CD4 < 250 cellules/mm³ pour les femmes et < 400 cellules/mm³ pour les hommes. Les données sur les symptômes potentiels d’événements hépatiques ont été recueillies de manière prospective au cours de cette étude. Les données de tolérance comprennent celles de toutes les visites des patients jusqu’à ce que le dernier patient ait achevé l’étude à 144 semaines. L’incidence des événements hépatiques symptomatiques au cours de la période d’initiation du traitement par névirapine à libération immédiate a été de 0,5 %. Après la période d’initiation, l’incidence des événements hépatiques symptomatiques a été de 2,4 % dans le groupe névirapine comprimé à libération immédiate et de 1,6 % dans le groupe névirapine comprimé à libération prolongée. D’une manière générale, l’incidence des événements hépatiques symptomatiques a été comparable entre les hommes et les femmes participant à l’étude VERxVE.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), aucun événement hépatique clinique de grade 3 ou 4 n’a été observé dans les différents groupes de traitement.

Population pédiatrique

Au cours d’une étude clinique chez 361 patients pédiatriques avec névirapine comprimés à libération immédiate et suspension buvable, dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes.

Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Au cours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180), les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson/Lyell ont été rapportés dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il n'existe aucun antidote connu de la névirapine en cas de prise d'une dose excessive. Des cas de surdosage à la névirapine à libération immédiate ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, des élévations des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitement par la névirapine.

Population pédiatrique

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l'enfant restait normal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AG01.

Mécanisme d’action

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE₅₀) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules humaines embryonnaires de rein 293. Dans un ensemble de 2 923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE50 a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE₅₀ sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique. L’activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L’analyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes : Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée sur des isolats provenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l’étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d’un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités par névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine à libération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir et l’emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schéma thérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé une résistance à l’étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plus fréquemment étant Y181C). Aucune différence n'a été observée sur la base de la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l’échec ont été celles attendues avec un schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ont été observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapine à libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe névirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.

Résistances croisées

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la delavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Résultats cliniques

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études cliniques avec les comprimés à libération prolongée

L’efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée est basée sur les données à 48 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE – étude 1100.1486) menée chez des patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d’une étude en ouvert, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé la névirapine, comprimé à libération immédiate administré deux fois par jour par la névirapine, comprimé à libération prolongée administré une fois par jour (TRANxITION – étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement

L’étude VERxVE (étude 1100.1486) est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu névirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d’ARN du VIH-1 à la sélection (< 100 000 copies/ml et > 100 000 copies/ml). Un certain nombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dans l’étude 1100.1486

* Dont 2 patients ayant été randomisés mais n’ayant jamais reçu les médicaments à l’étude.

** Dont Indiens d’Amérique/natifs d’Alaska et Hawaïens/autochtones des îles pacifiques.

Le tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude VERxVE (1100.1486). Ces résultats comprennent ceux de l’ensemble des patients randomisés après la période d’initiation du traitement de 14 jours avec la névirapine à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.

Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486*

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiation ont été exclus.

** Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement, non-observance, absence d’efficacité, grossesse et autre.

À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du taux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm³ et de 197 cellules/mm³ pour les groupes traités respectivement par la névirapine à libération immédiate et la névirapine à libération prolongée.

Le tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale.

Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 par rapport à la charge virale initiale*

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d’initiation ont été exclus.

** Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction de continuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours de l’étude 1100.1486 (y compris la période d’initiation), quelle que soit la formulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiation et deux patients randomisés n’ayant jamais été traités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiate et 409 avec la formulation à libération prolongée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales

Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations de lipides à jeun sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Résumé des valeurs des lipides à l’initiation (sélection) et à la semaine 48 de l’étude 1100.1486

* Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patients par rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeurs initiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différence entre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée

L’étude TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance et l’activité antivirale chez des patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antivirale contenant névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour et dont la concentration d’ARN du VIH-1 était < 50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soit névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autres recevaient le sulfate d’abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + la lamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant au moins trois ans à la névirapine à libération immédiate avant de commencer l’étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION, respectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter une concentration d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml.

Population pédiatrique

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI 1100.1368 conduite en Afrique du Sud ont confirmé que les doses de névirapine 4/7 mg/kg et de 150 mg/m² étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n'a été observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune donnée n’est disponible sur l’interchangeabilité des comprimés de 400 mg à libération prolongée et de 100 mg à libération prolongée.

Absorption

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée au cours d’une étude à dose unique (étude 1100.1485) de névirapine à libération prolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative de la névirapine administrée sous forme d’un comprimé de névirapine 400 mg à libération prolongée par rapport à deux comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2 060 ng/ml mesurée en moyenne 24,5 heures après l’administration des comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a également été étudiée au cours d’une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant un traitement chronique par la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. L’ASC_0-24,ss et la C_min,ss de la névirapine mesurées après 19 jours d’administration à jeun de comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteint respectivement environ 80 % et 90 % de l’ASC_0-24,ss et de la C_min,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyenne géométrique de la C_min,ss de la névirapine a été de 2 770 ng/ml.

Lorsque la névirapine comprimé à libération prolongée a été administrée simultanément à un repas riche en graisses, l’ASC_0-24,ss et la C_min,ss de la névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % de l’ASC_0-24,ss et de la C_min,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine, lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont été administrés en dehors ou pendant les repas, n’a pas été considérée comme cliniquement significative. Les comprimés de Névirapine Teva LP peuvent par conséquent être pris avec ou sans nourriture.

Certains patients recevant d’autres formulations à libération prolongée de névirapine ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D'après les données disponibles, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique de ces formulations.

Distribution

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et élimination

Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d'autres iso-enzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l'excrétion a été menée chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre suivis d'une dose unique de 50 mg de ¹⁴C-névirapine. Après récupération de 91,4 ± 10,5 %, de la dose radioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que, le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l'excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d'élimination de la névirapine chez l'homme. Seule une faible fraction (< 5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l'auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour.

Populations particulières :

Insuffisance rénale :

Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de névirapine à libération immédiate ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcr < 80 ml/min) ou modérée (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu’une dose additionnelle chez l’adulte de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n’est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d’administrer après chaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapine suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Névirapine comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance rénale ; névirapine à libération immédiate doit donc être utilisé.

Insuffisance hépatique :

Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à un stade :

léger (n = 17 ; score Ishak 1-2),

modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4),

ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant névirapine 200 mg comprimé à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine comprimé à libération immédiate, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6 ; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4). La névirapine comprimé à libération prolongée n’a pas été évalué chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisé.

Sexe

Dans l’étude multinationale 2NN menée avec la névirapine à libération immédiate, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de Masse Corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours de l’étude 1100.1486. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la fois dans les groupes traités par la névirapine à libération prolongée et à libération immédiate.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas varier avec l’âge (de 18 à 68 ans). La névirapine n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez des patients de plus de 65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l’étude 1100.1486 ont montré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles des patients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les bras traités par la névirapine à libération immédiate et à libération prolongée au cours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs HIV-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âge proportionnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m² deux fois par jour (après une période d’initiation de 150 mg/m² une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 µg/ml (comme attendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n = 17) inclus dans ces essai PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a été évaluée au cours de l’étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une dose de névirapine comprimé à libération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle pendant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé par névirapine comprimé à libération prolongée (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ou 1 × 400 mg une fois par jour) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entre névirapine à libération prolongée et névirapine à libération immédiate ont été d’environ 90 % pour la C_min,ss et l'ASC_ss avec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pour la C_max,ss a été inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles pré-dose à l’état d’équilibre de névirapine à libération prolongée ont été respectivement de 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml et 5 350 ng/ml dans les tranches d’âge de 3 ans à < 6 ans, de 6 ans à < 12 ans et de 12 ans à < 18 ans. D’une manière générale, l’exposition chez les enfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités par névirapine à libération prolongée dans l’étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles (études 1100.1517 et 1100.1531), les comprimés de névirapine à libération prolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d’une formulation à libération prolongée, c’est-à-dire une absorption prolongée et des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultats obtenus lorsqu’un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a été comparé au comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg. La division de la dose totale de 200 mg en quatre doses de 50 mg plutôt qu’en deux doses de 100 mg a entraîné une absorption globale plus élevée de 7 à 11 %, mais avec des taux de libération du médicament comparables. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique entre les comprimés de névirapine à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg n’est pas cliniquement significative, et le comprimé à libération prolongée dosé à 50 mg peut être utilisé comme alternative à un comprimé de 100 mg de taille légèrement supérieure.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité) n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'espèce humaine autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu'à un mécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, povidone (K-25), oxyde de polyéthylène 303, oxyde de polyéthylène 1105, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 10 x 1, 30, 30 x 1, 60, 60 x 1, 90, 90 x 1, 100 et 100 x 1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Flacons PEHD munis d’un bouchon à vis à sécurité enfant, avec sceau d’inviolabilité en PP et capsule de dessicant contenant 30 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 020 9 1 : 30 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 301 021 0 7 : 30 x 1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Renouvellement non restreint.