ROSUVASTATINE ZYDUS FRANCE 10 mg, comprimé pelliculé

CIS 66994081

Informations à jour au 12 octobre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 12/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROSUVASTATINE ZYDUS FRANCE 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Rosuvastatine (sous forme calcique)...................................................................................... 10 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire : lactose, rouge allura AC (E129).

Chaque comprimé contient 91,440 mg de lactose monohydraté et 0,0288 mg de rouge allura AC (E129).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés biconvexes ronds, de couleur jaunâtre de 7 mm de diamètre, sur lesquels sont gravés « 10 » d’un côté.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypercholestérolémie

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou avec hypercholestérolémies pures (type IIa incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou dyslipidémies mixtes (type IIb) en complément d’un régime lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (p.ex. exercice, perte de poids) n’est pas suffisante.

Hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d’un régime et d’autres traitements hypolipidémiants (notamment l’aphérèse des LDL) ou lorsque ces traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients estimés à haut risque de faire un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant adapté qu’il devra continuer pendant toute la durée du traitement. La posologie sera adaptée selon l’objectif thérapeutique et la réponse du patient, en fonction des recommandations en vigueur.

Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, peut être administré à tout moment de la journée, indépendamment des repas.

Traitement de l'hypercholestérolémie

La dose initiale recommandée est de 5 ou 10 mg une fois/jour par voie orale aussi bien chez les patients naïfs de statine que chez les patients précédemment traités par un autre inhibiteur de l’HMG-CoA Réductase. Le choix de la dose initiale doit tenir compte le niveau de cholestérol du patient donné, du risque cardiovasculaire futur ainsi que du risque potentiel de survenue d’effets indésirables (voir ci-dessous). Une augmentation de la posologie à la dose supérieure peut se faire après 4 semaines si besoin est (voir rubrique 5.1).

Compte-tenu de l’augmentation du nombre d’effets indésirables observés à la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), une dose maximale de 40 mg (2 fois 20 mg) ne sera envisagée que chez des patients présentant une hypercholestérolémie sévère avec un risque cardiovasculaire élevé (en particulier ceux présentant une hypercholestérolémie familiale) n’ayant pas atteint l’objectif thérapeutique fixé à une dose de 20 mg/jour et qui feront l’objet d’un suivi régulier (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé que l’avis d’un spécialiste soit pris lors de l’initiation d’une dose à 40 mg.

Prévention des événements cardiovasculaires

Lors de l'étude sur la réduction des risques cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg par jour (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation en pédiatrie doit exclusivement être réservée aux spécialistes.

Enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (stades < II-V sur l’échelle de Tanner)

Chez les enfants et les adolescents ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose d’initiation usuelle est de 5 mg.

· Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre 5 et 10 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi et l’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

· Chez les enfants âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose usuelle varie entre 5 et 20 mg une fois par jour par voie orale. La sécurité d’emploi et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

Les ajustements posologiques doivent être réalisés en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance au traitement de la population pédiatrique, en tenant compte des recommandations sur les traitements pédiatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et adolescents doivent suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant l’initiation du traitement par rosuvastatine, le régime devant être poursuivi pendant la période de traitement.

L’expérience chez les enfants présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote est limitée à un petit nombre d’enfants âgés de 8 à 17 ans.

La dose de 40 mg ne doit pas être utilisée dans la population pédiatrique.

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’utilisation chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été étudiées. Pour cette raison, Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Utilisation chez le sujet âgé

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients de > 70 ans (voir rubrique 4.4). Aucun autre ajustement thérapeutique relatif à l’âge n’est nécessaire.

Posologie chez l’insuffisant rénal

En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60ml/min) La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. L'utilisation de Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, quelle que soit la dose, est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. (Voir rubriques 4.3 et 5.2).

Posologie chez l’insuffisant hépatique

Aucune augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine n’a été observée chez les sujets avec un score de Child-Pugh ≤ 7. Toutefois, une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets avec un score de Child-Pugh de 8 ou 9 (voir rubrique 5.2). Chez ces patients une évaluation de la fonction rénale sera réalisée (voir rubrique 4.4). Aucune donnée n’est disponible chez les sujets avec un score de Child-Pugh > 9. RosuvastatinE ZYDUS FRANCE, est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Particularité ethnique

Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez des sujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez des patients d’origine asiatique. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Polymorphismes génétiques

Il a été démonté que certains types spécifiques de polymorphismes génétiques peuvent conduire à une exposition augmentée à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant ces types spécifiques de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de la rosuvastatine est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez certains de ces patients (voir rubrique 4.3).

Traitement concomitant

La rosuvastatine est un substrat de diverses protéines transporteuses (par exemple le OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris rhabdomyolyse) est accru lorsque la rosuvastatine est administrée en concomitance avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine due aux interactions avec ces protéines transporteuses (par exemple, la ciclosporine et certains inhibiteurs de protéase, y compris des combinaisons de ritonavir avec l'atazanavir, lopinavir, et/ ou tipranavir ; voir les rubriques 4.4 et 4.5). Si possible, des médicaments alternatifs doivent être envisagés et, si nécessaire, un arrêt temporaire du traitement avec la rosuvastatine doit être envisagé. Si la co-administration de ces médicaments avec la rosuvastatine s'avère inévitable, les bénéfices et les risques du traitement concomitant et des ajustements de dosage rosuvastatine doivent être examinés avec soin (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications  

Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, est contre-indiqué :

· Chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l’un de ses excipients énumérés dans la rubrique 6.1 ;

· Chez les patients présentant une affection hépatique évolutive, y compris des élévations inexpliquées et prolongées des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ;

· Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ;

· En cas de myopathie ;

· En cas de traitement concomitant avec la ciclosporine ;

· Pendant la grossesse, l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyens contraceptifs appropriés.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent :

· Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min) ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques ;

· Antécédents personnels de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· Consommation excessive d’alcool ;

· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine ;

· Patients asiatiques ;

· Utilisation concomitante des fibrates.

(Voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités par de fortes doses de rosuvastatine, en particulier à la dose de 40 mg. Dans la plupart des cas, cette protéinurie est transitoire ou intermittente. Elle n'apparaît pas être un facteur prédictif d'une affection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8).

Depuis la commercialisation du produit, le taux de déclaration des effets rénaux graves est plus élevé lors de l'administration de la dose de 40 mg. Des tests fonctionnels rénaux devront être envisagés au cours du suivi régulier des patients traités par une dose de 40 mg.

Effets sur les muscles squelettiques

Des effets sur les muscles squelettiques tels que des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses ont été déclarés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation de l'ézétimibe en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue (voir rubrique 4.5) ; la prudence est de rigueur lors de l'utilisation associée.

Comme dans les cas des autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, depuis la commercialisation du produit, le taux de déclaration de rhabdomyolyse associée à la rosuvastatine est plus élevé lors de l'administration de la dose de 40 mg.

Mesure de la créatine kinase

La mesure du taux de la créatine kinase (CK) ne doit pas être effectuée après un exercice intense ou en présence d’une autre cause possible d’élévation de CK qui pourrait fausser l’interprétation des résultats. Si le taux de CK initial est significativement élevé (>5 fois la limite supérieure à la normale), un test de confirmation doit être effectuée dans les 5 à 7 jours suivants. Si le taux initial de CK > 5 fois la normale est confirmé, le traitement ne doit pas être débuté.

Avant le traitement

RosuvastatinE ZYDUS FRANCE, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant de myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent :

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires génétiques ;

· Antécédents personnels de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou un fibrate ;

· Consommation excessive d’alcool ;

· Âge > 70 ans ;

· Situations favorisant une élévation des taux plasmatiques de rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2) ;

· Utilisation concomitante des fibrates.

Chez ces patients, il est nécessaire de bien évaluer le risque et les bénéfices du traitement et de surveiller le patient au plan clinique. Si le taux de CK initial est significativement élevé (>5 fois la limite supérieure à la normale), le traitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toute douleur musculaire inexpliquée, faiblesse musculaire ou crampes, particulièrement si elles sont associées à des malaises ou de la fièvre. Dans ces cas, il convient de mesurer le taux de CK. Le traitement sera interrompu en cas d’élévation importante du taux de CK (>5 fois la limite supérieure à la normale) ou en cas de symptomatologie musculaire importante avec gêne fonctionnelle quotidienne (même si le taux de CK ≤ 5 fois la limite supérieure à la normale). Si les symptômes disparaissent et que le taux de CK revient à la normale, la réintroduction de RosuvastatinE ZYDUS FRANCE ou d’un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, à la dose la plus faible, pourra être envisagée sous surveillance clinique attentive. La surveillance systématique du taux de CK n’est pas nécessaire chez les patients asymptomatiques. De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines, y compris la rosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Pendant les études cliniques, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des effets musculaires chez quelques patients traités par la rosuvastatine avec les traitements concomitants. Cependant, une augmentation de l’incidence des cas de myosites et de myopathies a été observée chez des patients traités par des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en association avec l'acide fibrique dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l’acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est associé à certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. L’association de la rosuvastatine et du gemfibrozil n’est donc pas recommandée.

Le bénéfice d'une régulation ultérieure des taux de lipides, obtenu de l’association de la rosuvastatine avec les fibrates ou la niacine sera évalué en fonction du risque potentiel de telles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’association aux fibrates. (Voir rubriques 4.5 et 4.8). La rosuvastatine ne doit pas être administrée en association avec les formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par la statine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant un traitement concomitant par l’acide fusidique et une statine (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent tout symptôme de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, si l’administration prolongée d’acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, l’administration concomitante de rosuvastatine et d’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Effets hépatiques

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, sera utilisé avec précaution chez les patients qui consomment des quantités importantes d’alcool et/ou qui présentent des antécédents de maladie hépatique.

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le traitement et 3 mois après le début du traitement. Le traitement avec Rosuvastatine ZYDUS FRANCE, doit être interrompu ou la dose doit être diminuée si le taux des transaminases sériques dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale. Depuis la commercialisation du produit, le taux de déclaration des effets hépatiques graves (consistant principalement à une augmentation des transaminases hépatiques) est plus élevé lors de l'administration de la dose de 40 mg.

Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, la pathologie sous-jacente doit être traitée avant l’instauration du traitement par Rosuvastatine ZYDUS FRANCE.

Particularité ethnique

Les études de pharmacocinétique montrent une augmentation de l’exposition chez des sujets asiatiques par rapport aux caucasiens (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Inhibiteurs de protéases

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Il doit être pris en considération à la fois le bénéfice hypolipémiant de l’utilisation de la rosuvastatine chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases et l’augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine, à l’initiation du traitement et par la suite, en augmentant la posologie de la rosuvastatine chez les patients traités avec des inhibiteurs de protéases. L’utilisation concomitante avec les inhibiteurs de protéases n’est pas recommandée sans adaptation de la dose de rosuvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient aussi un agent colorant azoïque (Rouge Allura AC (E129)) et peut provoquer des réactions allergiques.

Atteinte pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec la thérapie à long terme (voir rubrique 4.8).

Les symptômes peuvent comprendre la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre).

Si l'on soupçonne que le patient a développé une atteinte pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt du traitement avec les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique, conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale déclarée du diabète sucré a été de 2,8 % dans le groupe rosuvastatine et de 2,3% dans le groupe placebo, principalement chez les patients avec une glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l.

Population pédiatrique

L’évaluation de la croissance (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle), et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelle en fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques de 6 à 17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deux ans. Après deux ans de traitement étudié, aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 5.1).

Dans une étude clinique réalisée chez les adolescents et les enfants recevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, les élévations de CK > 10 x LSN et les symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentation de l’activité physique ont été observés plus fréquemment que dans les essais cliniques conduits chez les adultes (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effet des médicaments co-administrés sur la rosuvastatine

Inhibiteurs des transporteurs protéiques : la rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5, Tableau 1).

Ciclosporine : lors de l’administration concomitante de rosuvastatine et de ciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine sont en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain (voir Tableau 1). La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients recevant de la ciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante n'affecte pas les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de protéases : bien que le mécanisme exact d’interaction n’ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d’inhibiteurs de protéases peut fortement augmenter l’exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, au cours d’une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l’administration concomitante de la rosuvastatine 10 mg avec une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mg d’atazanavir / 100 mg de ritonavir) a entraîné une augmentation de l’ASC et du C_max de la rosuvastatine, respectivement d’environ 3 et 7 fois leur valeur. L’utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certaines associations d’inhibiteurs de protéases peut être envisagée après un examen attentif des ajustements de la posologie de la rosuvastatine basés sur l’augmentation attendue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5, Tableau 1).

Gemfibrozil et autres hypolipémiants : l’association de la rosuvastatine et du gemfibrozil augmente deux fois la concentration maximale (C_max) et l’ASC de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’est attendue ; cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates ainsi que la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (doses > ou égales à 1 g/jour), administrés en association avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, augmentent le risque de myopathie, probablement parce qu’ils peuvent être eux-mêmes à l’origine de myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l’utilisation concomitante des fibrates (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg.

Ezétimibe : l’utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation de l’ASC de la rosuvastatine de 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholestérolémie (voir Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, au regard des effets indésirables, entre la rosuvastatine et l’ézétimibe ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.4).

Antiacides : la prise concomitante de la rosuvastatine et d’une suspension antiacide contenant aluminium et hydroxyde de magnésium entraîne une diminution de la concentration plasmatique de rosuvastatine d’environ 50%. Cet effet diminue si l’antiacide est administré 2 heures après la rosuvastatine. La signification clinique de cette interaction n’a pas été étudiée.

Erythromycine : l’utilisation concomitante de la rosuvastatine et d’érythromycine entraîne une diminution de 20 % de l’ASC et une diminution de 30% de la concentration maximale (C_max) de rosuvastatine. Cette interaction peut être due à une augmentation de la motilité intestinale induite par l’érythromycine.

Cytochromes P450 : les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat mineur pour ces isoenzymes. Par conséquent, aucune interaction résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n’est attendue. Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9 et CYP3A4) ou le kétoconazole (inhibiteur du CYP2A6 et CYP3A4).

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine (voir également Tableau 1) : lorsqu’il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avec d’autres médicaments connus pour augmenter l’exposition à la rosuvastatine, la posologie de la rosuvastatine doit être ajustée. Commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour si l’augmentation attendue de l’exposition (ASC) est d’approximativement 2 fois sa valeur ou plus. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée afin que l’exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celle d’une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine sans interaction médicamenteuse, comme par exemple une dose de rosuvastatine 20 mg avec du gemfibrozil (augmentation de l’exposition de 1,9 fois), et une dose de rosuvastatine 10 mg avec l’association ritonavir/atazanavir (augmentation de l’exposition de 3,1 fois).

Effet de la rosuvastatine sur les médicaments co-administrés

AntiVitamine K : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’initiation du traitement ou l’augmentation de la posologie de la rosuvastatine chez les patients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation de l’INR (rapport international normalisé). L’arrêt ou la baisse de la posologie de la rosuvastatine peut entraîner une diminution de l’INR. Dans ces conditions, une surveillance appropriée de l’INR est recommandée.

Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS) : l’utilisation concomitante de rosuvastatine et d’une contraception orale entraîne une augmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel (respectivement de 26% et 34%). Ces augmentations de taux plasmatiques doivent être prises en compte lors du choix de la dose du contraceptif oral. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques disponibles pour des sujets traités simultanément par la rosuvastatine et un THS, par conséquent, un effet similaire ne peut être exclu. Cette association a été cependant largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée.

Autres médicaments

Digoxine : sur la base de données d’études d’interactions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’est attendue.

Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n’est pas encore élucidé. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par la rosuvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir également rubrique 4.4.

Population pédiatrique : les études d’interaction n’ont été réalisées que chez les adultes. L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

La rosuvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates.

Le cholestérol et ses dérivés étant essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel de l’inhibition de l’HMG-CoA réductase prime sur le bénéfice attendu d’un traitement par statine pendant la grossesse. Les études sur l’animal mettent en évidence une toxicité limitée sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu immédiatement.

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine, il n’y a pas de données concernant le passage de la rosuvastatine dans le lait maternel (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet de la rosuvastatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, sur la base des propriétés pharmacodynamiques de la rosuvastatine, il est peu probable que la rosuvastatine diminue cette aptitude. Lors de l'utilisation d'une machine ou de la conduite d'un véhicule, la survenue possible de vertiges doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralement légers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités par la rosuvastatine ont dû arrêter le traitement en raison d’effets indésirables.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente le profil des effets indésirables de la rosuvastatine, basé sur les données des essais cliniques et sur l'expérience post-commercialisation. Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de leur classe de système d’organes.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante : fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare ³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables, sur la base des données des essais cliniques et l'expérience post-commercialisation.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la survenue des effets indésirables a tendance à être dose-dépendante.

Effets rénaux : une protéinurie, détectée par bandelette urinaire et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez les patients traités la rosuvastatine. Les modifications des protéines urinaires d’absence ou traces à ++ ou plus ont été observées chez moins de 1% des patients traités par 10 mg et 20 mg, et chez approximativement 3% des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure des modifications d’absence ou traces à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément alors que le traitement est poursuivi. La revue des données issues des essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation n’a pas identifié de lien de causalité entre la protéinurie et une affection rénale aiguë ou évolutive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par la rosuvastatine et les données des essais cliniques montrent que le taux de survenue est faible.

Effets sur les muscles squelettiques : des effets sur les muscles squelettiques tels des myalgies, des myopathies (y compris myosites) et rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients traités par la rosuvastatine, à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des CK a été observée chez des patients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires. Si le taux de CK est élevé (> 5 fois la limite supérieure à la normale), le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a été rapportée chez un faible nombre de patients traités par rosuvastatine.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· Troubles sexuels.

· Des cas exceptionnels d’atteinte pulmonaire interstitielle, en particulier lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4).

Le taux de déclaration de rhabdomyolyses, d’effets rénaux sévères et d’effets hépatiques sévères (consistant principalement en une augmentation des transaminases hépatiques) est plus élevé à la dose de 40 mg.

Population pédiatrique : des élévations de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale, ainsi que des symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentation de l’activité physique ont été observés plus fréquemment dans une étude clinique de 52 semaines chez des enfants et des adolescents comparativement à des adultes (voir rubrique 4.4). Par ailleurs, le profil de sécurité de la rosuvastatine était comparable chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans le cas du surdosage, la prise en charge doit être symptomatique ; d'autres mesures peuvent être introduites si nécessaire. La fonction hépatique et le taux de CK doivent être surveillés. L'hémodialyse n'est probablement pas utile.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA07

Mécanisme d’action

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle de la transformation de la 3-hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur du cholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie, organe cible pour la baisse du cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre des récepteurs des LDL à la surface des cellules, augmentant la captation du LDL cholestérol, et renforçant son catabolisme et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre de particules de VLDL et de LDL.

Effets pharmacodynamiques

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le taux de HDL-cholestérol. Elle réduit également les taux des ApoB, du non HDL-C, du VLDL-C, du VLDL-TG et augmente le taux d’ApoA-I (voir tableau 3). La rosuvastatine réduit également les ratios LDL-C / HDL-C, cholestérol total / HDL-C, non HDL-C / HDL-C et ApoB/ApoA-I.

Tableau 3 : Effets de la dose chez les patients avec hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)

Un effet thérapeutique est obtenu au cours de la première semaine de traitement et 90 % de la réponse maximale sont observés au bout de 2 semaines. La réponse maximale est habituellement atteinte en 4 semaines et se maintient ensuite.

Efficacité et sécurité clinique

La rosuvastatine est efficace chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, quels que soient leur race, sexe ou âge, et chez des populations spécifiques telles que les diabétiques et les patients avec une hypercholestérolémie familiale.

Dans les études poolées de phase III, il a été démontré que la rosuvastatine est efficace dans le traitement de la majorité des patients présentant une hypercholestérolémie type IIa ou IIb (valeur moyenne initiale du LDL-C : environ 4,8 mmol/l) et atteint les objectifs des recommandations de la Société Européenne sur l’Athérosclérose (EAS ; 1998) ; environ 80 % des patients traités par rosuvastatine 10 mg ont atteint la valeur cible (< 3 mmol/l) de LDL-C.

Dans une grande étude, 435 sujets atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu 20 mg à 80 mg de rosuvastatine suivant un schéma de titration forcée. Toutes les doses testées ont montré un bénéfice sur les paramètres lipidiques et ont permis d’atteindre les objectifs thérapeutiques. Après une titration jusqu’à la dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le LDL-C a été réduit de 53 %. 33 % des patients ont atteint la valeur cible des recommandations de l’EAS pour le LDL-C (< 3 mmol/l).

Dans un essai en ouvert en titration forcée, l'effet de la dose de 20 à 40 mg de rosuvastatine a été évalué chez 42 patients atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. La réduction moyenne du taux de LDL-C sur l’ensemble de cette population a été de 22 %.

Dans des essais cliniques, sur un nombre limité de patients, une efficacité supplémentaire de la rosuvastatine a été démontrée sur la baisse des triglycérides, lors de l'administration en association avec le fénofibrate, ainsi que sur l’augmentation du taux de HDL-C en association avec la niacine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double insu, contrôlée versus placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans présentant un faible risque coronaire (risque < 10 % à 10 ans selon le score de Framingham), avec des taux moyen de LDL-C de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), mais avec une athérosclérose infraclinique (déterminée par mesure de l'épaisseur intima-média carotidienne), ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg de rosuvastatine une fois par jour soit le placebo, sur une durée de 2 ans. La rosuvastatine a réduit significativement l'évolution de l'épaisseur maximale intima-media carotidienne de -0,0145 mm/an pour les 12 sites carotidiens en comparaison avec le placebo [intervalle de confiance : 95% -0,0196, -0,0093 ; p < 0,0001]. La diminution de l'épaisseur intima-media, par rapport à la valeur initiale, a été de -0,0014 mm/an (-0,12 % par an (non significatif)) sous rosuvastatine contre une progression de +0,0131 mm/an (1,12 % par an (p < 0,0001)) avec le placebo. Aucune corrélation directe entre la diminution de l'épaisseur intima-media carotidienne et la réduction du risque d'événements cardiovasculaires n'a encore été démontrée. La population étudiée dans METEOR présente un faible risque coronaire et ne représente pas la population cible de la rosuvastatine 40 mg. La dose de 40 mg ne doit être prescrite qu'aux patients avec une hypercholestérolémie très sévère avec un risque cardiovasculaire élevé (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude sur la « justification de l’utilisation d’une statine en prévention primaire : étude interventionnelle évaluant la rosuvastatine » (JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la fréquence des événements majeurs de la maladie cardiovasculaire athérosclérotique a été évaluée chez 17 802 patients hommes (50 ans) et femmes (60 ans).

Les sujets participant à cette étude étaient randomisés soit dans le groupe placebo (n= 8901) soit dans le groupe rosuvastatine 20 mg une fois par jour (n=8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

Le taux de LDL-cholestérol a été réduit de 45 % (p< 0,001) dans le groupe rosuvastatine comparé au groupe placebo.

Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients à haut risque présentant un risque initial de > 20 % selon l’échelle de Framingham (1558 patients), une réduction significative du critère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde (p= 0,028) dans le groupe rosuvastatine versus placebo a été observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour 1000 patient-années a été de 8,8. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,193). Dans une analyse réalisée a posteriori dans un sous-groupe de patients à haut risque (total de 9302 patients) présentant un risque initial de 5% selon l’échelle de SCORE (extrapolé pour inclure les patients de plus de 65 ans), une réduction significative du critère combiné : décès d’origine cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde (p=0,0003) dans le groupe rosuvastatine versus placebo a été observée. La réduction du risque absolu du taux d’événements pour 1000 patient-années a été de 5,1. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe de patients à haut risque (p= 0,076).

Dans l’étude JUPITER, l’arrêt de traitement en raison d’effets indésirables a été de 6,6 % pour les sujets traités par rosuvastatine et de 6,2 % pour ceux recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents entrainant l’arrêt de l’étude étaient : les myalgies (rosuvastatine 0,3 %, placebo 0,2 %), douleur abdominale (rosuvastatine 0,03%, placebo 0,02 %) et le rash (rosuvastatine 0,02 %, placebo 0,03 %). Les effets indésirables les plus fréquents, avec une fréquence supérieure ou égale au placebo étaient : les infections du tractus urinaires (rosuvastatine 8,7 %, placebo 8,6 %), rhinopharyngite (rosuvastatine 7,6 %, placebo 7,2 %), douleur lombaire (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,9 %), et myalgie (rosuvastatine 7,6 %, placebo 6,6 %).

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée, en double insu, multicentrique, contrôlée versus placebo de 12 semaines (n= 176, 97 garçons et 79 filles), suivie d’une période de titration de la dose de rosuvastatine en ouvert pendant 40 semaines (n= 173, 96 garçons et 77 filles), les patients âgés de 10 à 17 ans (stade II-V sur l’échelle de Tanner, filles 1 an au moins un an après la ménarche) avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu soit de la rosuvastatine 5 mg, 10 mg ou 20 mg soit un placebo une fois par jour pendant 12 semaines, ensuite ils ont tous reçu de la rosuvastatine une fois par jour pendant 40 semaines. Lors de l’inclusion, approximativement 30 % des patients étaient âgés de 10 à 13 ans et approximativement 17 %, 18 %, 40 % et 25 % étaient respectivement au stade II, III, IV et V sur l’échelle de Tanner.

Le LDL-C a été réduit de 38,3 %, 44,6 % et 50 % respectivement dans le groupe rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg versus 0,7 % dans le groupe placebo.

A la fin de la période de 40 semaines de l’étude en ouvert avec la titration jusqu'au dosage maximal de 20 mg une fois par jour, 70 patients sur 173 (40,5 %) ont atteint l’objectif de LDL-C de moins de 2,8 mmol/l.

Après 52 semaines de traitement étudié, aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 4.4). Cette étude (n= 176) n’était pas conçue pour la comparaison d’effets indésirables rares.

La rosuvastatine a aussi fait l’objet d’une étude de recherche en ouvert de titration jusqu'à l'atteinte de l'objectif, pendant 2 ans, sur 198 enfants présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et âgés de 6 à 17 ans (88 garçons et 110 filles, stade < II-V sur l’échelle de Tanner). La dose initiale pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n= 64) pouvaient recevoir jusqu’à 10 mg maximum une fois par jour et les patients âgés de 10 à 17 ans (n= 134) pouvaient recevoir jusqu’à 20 mg maximum une fois par jour.

Après 24 mois de traitement avec la rosuvastatine, la réduction en pourcentage par rapport à la valeur initiale du LDL-C, calculée par la méthode des moindres carrés, était de -43 % (valeur de référence : 236 mg/dl, à 24 mois : 133 mg/dl). Pour chaque tranche d’âge, les réductions par rapport à la valeur initiale du taux de LDL-C, calculées par la méthode des moindres carrés, étaient respectivement de -43% (valeur de référence : 234 mg/dl, à 24 mois : 124 mg/dl), -45 % (valeur de référence : 234 mg/dl, à 24 mois : 124 mg/dl), et -35 % (valeur de référence : 241 mg/dl, à 24 mois : 153 mg/dl) dans les groupes 6 à < 10 ans, 10 à < 14 ans, et 14 à < 18 ans.

La rosuvastatine 5 mg, 10 mg et 20 mg a également entraîné des variations statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales pour les variables lipidiques et lipoprotéiniques secondaires suivantes : HDL-C, CT (Cholestérol Total), non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, CT/HDLC, TG/HDL-C, non HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ces variations ont toutes conduit à l’amélioration de la réponse lipidique et ont été maintenues pendant 2 ans.

Aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté après 24 mois de traitement (voir rubrique 4.4).

L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec la rosuvastatine dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie (mixte) primaire combinée, et dans la prévention des évènements cardiovasculaires (Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes en 5 heures environ. La biodisponibilité absolue est approximativement de 20 %.

Distribution

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est l'organe principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL-C. Le volume de distribution est d’environ 134 litres. Approximativement 90% de rosuvastatine sont liés aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.

Biotransformation

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (approximativement 10 %). Les études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains montrent que la rosuvastatine est un substrat mineur des cytochromes P450. Le CYP2C9 est la principale isoenzyme impliquée, avec dans une moindre mesure, les CYP2C19, CYP3A4 et CYP2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et lactone. Le métabolite N-desméthyl est approximativement 50 % moins actif que la rosuvastatine alors que la lactone est considérée comme cliniquement inactive. La rosuvastatine est responsable de plus de 90 % de l'activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase circulante.

Élimination

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine sont excrétés sous forme inchangée dans les selles (substance active absorbée et non absorbée), le reste étant excrété dans les urines. Approximativement 5% sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique est d’environ 19 heures. Elle n'augmente pas avec les fortes doses. La moyenne géométrique de la clairance plasmatique est approximativement de 50 litres /heure (coefficient de variation de 21,7%). Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le passage hépatique implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur joue un rôle important dans l’élimination hépatique de la rosuvastatine.

Linéarité/non-linéarité

L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente en fonction de la dose. Il n’y a pas de changement des paramètres pharmacocinétiques après une administration quotidienne répétée.

Populations particulières

Age et sexe

Il n’y a pas d'effet clinique significatif de l’âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes. L’exposition chez les enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote semble être comparable ou plus faible à l’exposition chez les patients adultes (voir « Population pédiatrique » ci-dessous).

Particularité ethnique

Les études de pharmacocinétique montrent une multiplication par 2 environ de l’ASC médiane et de la C_max chez les sujets asiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) par rapport aux caucasiens ; une augmentation de 1,3 de l’ASC médiane et de la C_max a été observée chez les Indiens d'Asie. Une analyse de pharmacocinétique de population n’a démontré aucune différence clinique significative entre les populations caucasiennes et noires.

Insuffisance rénale

Dans une étude incluant des patients avec différents degrés d’insuffisance rénale, une affection rénale légère à modérée n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de rosuvastatine ou le métabolite N-desméthyl. Les sujets avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ont présenté une multiplication par 3 des concentrations plasmatiques et une multiplication par 9 de la concentration du métabolite N-desméthyl comparées à celles des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la rosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient approximativement 50 % plus élevées que chez les volontaires sains.

Insuffisance hépatique

Dans une étude sur des patients présentant de différents degrés d’insuffisance hépatique, aucune augmentation de l’exposition à la rosuvastatine n’a été démontrée chez les sujets présentant un score de Child-Pugh de 7 ou inférieur. Cependant, chez deux sujets présentant des scores de Child-Pugh de 8 et 9, une augmentation de l’exposition systémique au moins double par rapport à celle des sujets avec des scores de Child-Pugh inférieurs a été observée. Aucune donnée n’est disponible chez les sujets avec un score de Child-Pugh > 9.

Polymorphismes génétiques

La configuration des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteurs protéiques OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant un polymorphisme génétique SLCO1B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a un risque d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine (ASC) plus importante, par rapport aux génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n’est pas établi dans la pratique clinique ; néanmoins, chez les patients présentant ces types spécifiques de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de la rosuvastatine est recommandée.

Population pédiatrique

Deux études pharmacocinétiques avec la rosuvastatine (prise sous forme de comprimés) conduites chez des patients pédiatriques, présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, âgés de 10 à 17 ou de 6 à 17 ans (214 patients au total), ont montré que l’exposition des patients pédiatriques apparaît comparable ou inférieure à celle des patients adultes. L’exposition à la rosuvastatine était prévisible en ce qui concerne la dose et le temps sur une période de 2 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques conventionnelles, de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité, n'ont pas mis en évidence de risques particuliers chez l'homme. Les tests spécifiques pour les effets hERG n'ont pas été évalués. Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux à des niveaux d'exposition similaires aux expositions cliniques sont les suivants : Dans les études de toxicité à doses répétées, des changements histopathologiques au niveau hépatique probablement dus à l'action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observés chez la souris, le rat et dans une moindre mesure avec des effets sur la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez le singe et chez le chien à des doses plus élevées. Une toxicité de la reproduction a été évidente chez le rat, avec une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques lorsque l'exposition systémique était plusieurs fois supérieure aux doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline type 102, lactose monohydraté, crospovidone type A, stéarate de magnésium.

Pelliculage composé de : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, laque aluminique de rouge allura AC (E129).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes PA/Alu/PVC/Alu de 7, 14, 28, 30, 56, 90 et 98 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZYDUS FRANCE

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 682 4 3 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 682 5 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 682 6 7 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 682 7 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 682 8 1 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 682 9 8 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 301 446 5 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I