RAPIBLOC 300 mg, poudre pour solution pour perfusion

CIS 67004301

Informations à jour au 14 janvier 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 14/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RAPIBLOC 300 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 300 mg de chlorhydrate de landiolol correspondant à 280 mg de landiolol.

Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque ml contient 6 mg de chlorhydrate de landiolol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Tachycardies supraventriculaires, en période péri et post-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d’obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire, ou dans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

· Tachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère que l'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

Le landiolol n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le landiolol doit être utilisé par voie intraveineuse dans un environnement permettant une surveillance hémodynamique. L’administration de landiolol doit être mise en œuvre uniquement par des professionnels de santé qualifiés. Le dosage de landiolol doit être titré de façon individuelle.

La perfusion est généralement débutée à un débit de 10 à 40 microgrammes/kg/min, ce qui permet d’obtenir l’effet bradycardisant en 10 à 20 minutes.

Si un effet bradycardisant rapide (en 2 à 4 minutes) est souhaité, une dose de charge optionnelle de 100 microgrammes/kg/min administrée pendant une minute et suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 10 à 40 microgrammes/kg/min peut être envisagée.

Des doses plus faibles doivent être utilisées chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque. Des instructions pour la posologie sont présentées à la rubrique « Populations particulières » et dans le schéma d’administration.

Dose maximale : la dose d’entretien peut être augmentée jusqu’à 80 microgrammes/kg/min pendant une durée limitée (voir rubrique 5.2), si l’état cardiovasculaire du patient nécessite et permet une telle augmentation de la dose et que la dose maximale journalière n’est pas dépassée.

La dose maximale journalière recommandée de chlorhydrate de landiolol est de 57,6 mg/kg/jour (sur la base de 40 microgrammes/kg/min et d’une durée de perfusion maximale de 24 heures).

L’expérience est limitée pour des perfusions de landiolol allant au-delà de 24 heures.

Formule de conversion pour la perfusion intraveineuse continue : microgrammes/kg/min en ml/h (RAPIBLOC 300mg/50ml correspond à une concentration de 6mg/ml)

Dose cible (microgrammes/kg/min) x poids du patient (kg)/100 = débit de perfusion (ml/h)

Tableau de conversion (exemple)

Administration d’une dose de charge optionnelle chez les patients présentant une stabilité hémodynamique :

Formule de conversion de 100 microgrammes/kg/min en ml/h (RAPIBLOC 300 mg/50 ml correspond à une concentration de 6 mg/ml)

Débit de perfusion de la dose de charge (ml/h) pendant 1 minute = poids du patient (kg)

(Exemple : débit de perfusion de la dose de charge pendant 1 minute de 70 ml/h pour un patient de 70 kg)

En cas de survenue d’un effet indésirable (voir rubrique 4.8), la posologie de landiolol peut être réduite ou la perfusion arrêtée, et une prise en charge médicale adaptée devra être mise en place si nécessaire. En cas de survenue d’hypotension ou de bradycardie, l’administration de landiolol pourra être re-débutée à une dose inférieure une fois la pression artérielle ou la fréquence cardiaque retournée à un niveau acceptable. Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une attention particulière sera portée pendant l’ajustement de la posologie et pendant la perfusion d’entretien.

Relais par d’autres médicaments : Dès que la fréquence cardiaque souhaitée est atteinte et l’état clinique du patient stabilisé, un relais par d’autres médicaments (tels que les anti-arythmiques par voie orale) pourra être mis en place.

Lorsque le landiolol sera remplacé par le médicament relais, le médecin devra attentivement se référer à l’information sur le produit choisi et réduire la posologie du landiolol comme suit :

· Dans la première heure suivant l’administration de la première dose du médicament relais, réduire de moitié (50 %) le débit de perfusion de landiolol.

· Après l’administration de la deuxième dose du médicament relais, surveiller la réponse obtenue chez le patient. Si la fréquence cardiaque est maintenue constante pendant la première heure, arrêter la perfusion de landiolol.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Les données disponibles concernant le traitement des insuffisants hépatiques sont limitées (voir rubrique 5.2). Il est recommandé pour les patients insuffisants hépatiques, quel que soit le degré d’insuffisance, de procéder avec précaution à une titration en commençant par la dose la plus faible.

Dysfonctionnement cardiaque

Chez les patients présentant une diminution de la fonction ventriculaire gauche (FEVG < 40 %, IC < 2,5 L/min/m², NYHA III-IV), par exemple après une chirurgie cardiaque, pendant une ischémie ou dans les états septiques, des doses initiales plus faibles de 1 microgramme/kg/min, augmentées par paliers jusqu’à 10 microgrammes/kg/min sous surveillance étroite de la pression artérielle, ont été utilisées pour obtenir un contrôle de la fonction cardiaque.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du landiolol chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être émise.

Mode d’administration

RAPIBLOC doit être reconstitué avant d’être administré (se référer aux instructions en rubrique 6.6) et utilisé immédiatement après ouverture (voir rubriques 4.4 et 6.3).

RAPIBLOC ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, excepté ceux listés en rubrique 6.6.

Le landiolol doit être administré par voie intraveineuse en utilisant une voie centrale ou une voie périphérique, et ne doit pas être administré en utilisant la même ligne intraveineuse déjà utilisée pour d’autres médicaments (voir rubrique 6.6).

Contrairement aux autres bêta-bloquants, le landiolol n’a pas montré de tachycardie par effet rebond en réponse à un arrêt brusque après une perfusion de 24 heures. Cependant, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance accrue lors de l’arrêt de l’administration de landiolol.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir liste des excipients en rubrique 6.1)

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

· Maladie du sinus

· Troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire (sans stimulateur cardiaque), blocs auriculo-ventriculaires du second et troisième degré ;

· Choc cardiogénique ;

· Hypotension sévère ;

· Insuffisance cardiaque décompensée lorsqu’elle est considérée comme n’étant pas liée à l’arythmie ;

· Hypertension pulmonaire ;

· Phéochromocytome non traité ;

· Crise d’asthme aiguë ;

· Acidose métabolique sévère et non corrigeable

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

RAPIBLOC doit être reconstitué avant d’être administré et utilisé immédiatement après ouverture (voir rubrique 6).

Le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patients diabétiques ou en cas d’hypoglycémie. L’hypoglycémie est généralement plus sévère avec les bêta-bloquants moins cardio-sélectifs.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie tels qu'une tachycardie. Cependant les vertiges et les sueurs ne sont pas significativement perturbés.

L’effet indésirable le plus fréquemment observé est l‘hypotension qui est rapidement réversible après une réduction de la posologie ou un arrêt de la perfusion.

Une surveillance constante de la pression artérielle et de l’ECG est recommandée chez tous les patients traités par landiolol.

Les bêta-bloquants doivent être évités chez les patients atteints de syndromes de pré-excitation concomitants à la fibrillation atriale. Chez ces patients, les bêta-bloquants peuvent augmenter la conduction par une voie accessoire et précipiter ainsi la survenue d’une fibrillation ventriculaire.

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré (voir aussi rubrique 4.3).

L’administration concomitante de landiolol avec le vérapamil ou le diltiazem n’est pas recommandée chez les patients présentant des anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.5).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alpha non inhibés. Les bêta-bloquants non-sélectifs ne doivent pas être utilisés chez ces patients et les bêta-bloquants bêta1-sélectifs peuvent l’être mais seulement avec la plus grande précaution.

Le landiolol doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires en cas d’insuffisance cardiaque (préexistante), d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitante d’autres médicaments réduisant toutes ou certaines des fonctions suivantes : résistance périphérique, remplissage myocardique, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans le myocarde. Le bénéfice du contrôle potentiel de la fréquence cardiaque doit être évalué par rapport au risque de diminution supplémentaire de la contractilité myocardique. Au premier signe ou symptôme d’aggravation supplémentaire, la dose ne doit pas être augmentée et, si cela est jugé nécessaire, il conviendra d’interrompre le traitement par landiolol et une prise en charge adaptée des patients devra être considérée.

Le principal métabolite du landiolol (M1) est excrété par le rein et peut donc potentiellement s’accumuler chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Bien que ce métabolite ne possède pas d’activité bêta-bloquante, même à des doses 200 fois supérieures à celle de la molécule mère, le landiolol doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.

Landiolol doit être utilisé avec prudence et uniquement après un pré-traitement à l'aide d'alpha-bloquants chez des patients atteints de phéochromocytome (voir rubrique 4.3).

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivité bêta-1 relativement élevée et de la possibilité d’adaptation de la posologie, le landiolol pourra être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies bronchospastiques. La dose de landiolol doit être ajustée avec précaution de manière à obtenir l’effet recherché à la dose la plus basse possible. En présence d’un bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un agoniste bêta-2 doit être administré si nécessaire. Chez un patient déjà traité par un bêta-2 agoniste, il peut être nécessaire d'en revoir la dose.

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), les bêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuvent aggraver ces troubles.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les antagonistes du calcium tels que les dérivés de la dihydropyridine (ex ; nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez le patient insuffisant cardiaque, un traitement concomitant par bêta-bloquant oral peut induire une défaillance cardiaque. Une titration du landiolol conduite avec prudence et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

L’administration du landiolol doit être titrée avec prudence dès qu’il est associé à un traitement concomitant par le vérapamil, le diltiazem, les anti-arythmiques de classe I, l’amiodarone ou les digitaliques, puisque l’association de ces agents peut provoquer une dépression excessive de la fonction cardiaque et/ou des anomalies de la conduction auriculo-ventriculaire.

Le landiolol ne doit pas être utilisé en association avec le vérapamil ou le diltiazem chez les patients atteints de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du landiolol en association avec l’insuline ou un traitement anti-diabétique oral peut potentialiser l’effet hypoglycémiant de ces derniers. Une attention particulière devra être accordée au suivi de la glycémie dès que ces produits seront utilisés de façon concomitante, car les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie tels qu'une tachycardie.

Médicaments utilisés pendant l’anesthésie

L’utilisation des bêta-bloquants pendant la phase d’induction de la narcose, l’intubation ou la phase de réversion de la narcose réduit le risque d’arythmie. Dans les situations où le patient peut présenter un risque d’hypovolémie ou si une thérapie anti-hypertensive est administrée en association avec le landiolol, la tachycardie réflexe peut être atténuée et le risque d’hypotension majoré.

L’anesthésiste devra s’enquérir au cas où le patient reçoit déjà des bêta-bloquants en plus du landiolol.

Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques inhalés peuvent être augmentés en présence du landiolol. Le dosage de chaque agent peut être adapté si besoin pour maintenir la cible hémodynamique souhaitée.

L’administration de landiolol doit se faire par titration avec prudence quand il est associé à des agents anesthésiques ayant un effet bradycardisant, des substrats de l’estérase (ex. chlorure de suxaméthonium) ou des inhibiteurs de cholinestérase (ex. néostigmine) puisque leur co-administration peut intensifier l’effet bradycardisant ou prolonger la durée d’action du landiolol.

Une étude in-vitro utilisant du plasma humain a montré que le suxaméthonium pouvait augmenter la concentration maximale sanguine en chlorhydrate de landiolol d’environ 20%.

Une inhibition compétitive peut aussi prolonger la durée du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium

Interactions avec d’autres médicaments

L’association de landiolol avec les agents ganglioplégiques peuvent augmenter l’effet hypotenseur.

Les AINS peuvent diminuer l’effet hypotenseur des bêta-bloquants.

Une attention particulière devra être apportée lors de l’association de la floctafénine ou de l’amisulpride avec les bêta-bloquants.

L’association du landiolol avec les antidépresseurs tricycliques, les barbituriques, les phénothiazines ou les antihypertenseurs peut augmenter leur effet hypotenseur. L’administration du landiolol doit être adaptée avec précaution pour éviter la survenue d’hypotensions brutales.

Les effets du landiolol peuvent être atténués par l’administration concomitante de médicaments sympathomimétiques qui ont une activité agoniste bêta-adrénergique. La dose de l’un ou l’autre des agents peut nécessiter un ajustement en fonction de la réponse du patient, ou bien l’utilisation d’un agent thérapeutique alternatif pourra être envisagée.

Les médicaments dépléteurs de catécholamine ou les agents sympatholytiques (ex. réserpine, clonidine, dexmédétomidine) peuvent avoir un effet additif quand ils sont associés au landiolol. Les patients qui reçoivent ces traitements de façon concomitante doivent faire l’objet d’une surveillance accrue pour rechercher l’apparition d’hypotension ou de bradycardie.

L’utilisation concomitante de clonidine et de bêta-bloquants peut augmenter le risque de rebond hypertensif. Bien qu’aucun effet rebond hypertensif n’ait été observé après l’administration de landiolol pendant 24 heures, un tel effet ne peut être exclu si le landiolol est utilisé en association avec la clonidine.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, mais les injections intraveineuses de glucagon sont généralement efficaces (voir aussi rubrique 4.4).

Lorsque l’héparine a été administrée par voie intraveineuse durant la perfusion de landiolol chez des patients de chirurgie cardiovasculaire, il a été observé une diminution de 50% des taux plasmatiques de landiolol en conjonction avec une chute de pression artérielle induite par l’héparine, et une augmentation du temps de circulation du landiolol. Les valeurs de la fréquence cardiaque n’ont pas changé dans cette situation.

L’interaction potentielle des métabolites M1 et M2 du landiolol résultant d’une utilisation concomitante avec d’autres médicaments n’est pas connue. Les effets pharmacologiques des métabolites sont considérés comme non cliniquement pertinents (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été conduites uniquement chez l’adulte.

Il est impossible de savoir si le degré de similitude des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques est comparable entre la population pédiatrique et la population adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du landiolol pendant la grossesse.

Chez l’animal, les études de toxicité sur la reproduction n’indiquent pas d’effets pertinents sur le plan clinique (voir paragraphe 5.3). Cependant, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser le landiolol pendant la grossesse.

Compte tenu des propriétés pharmacologiques des bêta-bloquants, en cas de prise en fin de grossesse, des effets indésirables peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né (plus particulièrement une hypoglycémie, une hypotension et une bradycardie).

Si le traitement par landiolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. Le nouveau-né devra faire l’objet d’une surveillance accrue.

Allaitement

L’excrétion du landiolol ou de l’un de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du landiolol dans le lait. Par conséquent, un risque chez le nourrisson ne peut être exclu.

La décision de suspendre l’allaitement ou d’arrêter/suspendre le traitement par landiolol devra se faire en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant par rapport aux bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Les études animales conduites avec le landiolol n’ont montré aucun effet modifiant la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés durant les essais cliniques (1569 patients) et pendant les études post-marketing ou les cohortes sur l’utilisation et l’efficacité du traitement par landiolol (1257 patients) ont été l’hypotension et la bradycardie (≥1 à <10 %).

Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes de systèmes d’organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables est classée comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

b. Tableau résumé des effets indésirables

c. Description des effets indésirables importants

L’hypotension et la bradycardie (voir aussi rubrique 4.2) sont les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par landiolol. L’hypotension a été observée chez 8.5% des 948 patients traités par landiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 2.1% pour le traitement avec placebo, 8.5% pour le traitement de référence et 5.7% sans traitement) et chez 8.6% des 581 patients traités dans des études non contrôlées.

La bradycardie a été observée chez 2.1% des 948 patients traités par landiolol dans les études cliniques contrôlées (vs 0% pour le traitement avec placebo, 2.5% pour le traitement de référence et 2.4% sans traitement) et chez 0.5% des 581 patients traités dans des études non contrôlées.

Dans les études post-marketing ou les cohortes sur l’utilisation et l’efficacité du traitement par landiolol, la fréquence des effets indésirables rapportée pour l’hypotension et la bradycardie a été de 0.8% et 0.7% respectivement (sur un total de 1257 patients).

Tous les cas d’hypotension et de bradycardie consécutifs au traitement par landiolol dans les études décrites ont été résolues ou se sont améliorées, sans qu’il soit nécessaire d’entreprendre aucune action ou après quelques minutes suivant l’arrêt du landiolol et/ou des traitements associés.

Effets indésirables sérieux rapportés sur la base des études cliniques et des cohortes post-marketing : Un choc dû à une hypotension excessive a été rapporté dans une étude clinique en périopératoire, chez un patient souffrant de saignements importants (l’évènement a été résolu 10 minutes après l’arrêt du landiolol, de la prostaglandine et de l’isoflurane). Un arrêt cardiaque, un bloc auriculo-ventriculaire complet, un arrêt sinusal et une bradycardie sévère ont été rapportés dans les études cliniques et les cohortes de surveillances post-marketing pour le landiolol et étaient principalement retrouvés chez les patients âgés ou chez les patients souffrant de complications telles que l’hypotension ou des maladies cardiaques.

Les mesures à prendre au cas où ces effets indésirables surviendraient sont décrites dans la rubrique 4.2.

Paramètres biologiques

Des anomalies des paramètres biologiques ont été rapportées dans le contexte d’effets indésirables mais ont aussi été décrites séparément. Dans les études contrôlées, des taux anormaux d’ALAT, ASAT ou de bilirubine ont été rapportés chez 5% des patients traités par landiolol (n=241) et chez 7% des patients du groupe contrôle (n=243). La fréquence globale des modifications des paramètres biologiques dans ces études a été de 8.7% chez les patients traités par landiolol et 13.6% pour le groupe contrôle. Les changements de ces paramètres biologiques se sont résolus spontanément ou sont retournés à la normale, et n’ont pas été considérés comme cliniquement pertinents.

Les données de sécurité concernant l’utilisation de landiolol chez le sujet âgé sont limitées. Certaines limites sont à considérer concernant le profil de sécurité du landiolol, puisque les effets indésirables peuvent également résulter de l’utilisation concomitante de certaines co-médications ou de l’anesthésie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Dans le cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir : Hypotension sévère, bradycardie sévère, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience jusqu’à coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie, hyperkaliémie.

En cas de surdosage, l’administration de landiolol doit être interrompue immédiatement.

Le délai nécessaire pour que les symptômes disparaissent après un surdosage dépend de la dose de landiolol administrée. Bien que les effets bradycardisants du landiolol diminuent rapidement après la fin de l’administration, ce délai peut atteindre plus de 30 minutes comme cela a été observé après arrêt à des niveaux de dose thérapeutique. Une respiration artificielle peut être nécessaire. En fonction des effets cliniques observés, les mesures générales suivantes peuvent être envisagées :

· Bradycardie : administrer de l’atropine ou un autre médicament anticholinergique par voie intraveineuse ainsi qu’un bêta-1-stimulant (type dobutamine etc…). Si la bradycardie n’est pas corrigée de façon suffisante, la mise en place d’un pace-maker peut s’avérer nécessaire.

· Bronchospasme : des bêta-2-sympathomimétiques doivent être administrés par voie pulmonaire (nébulisat). Si ce traitement s’avère insuffisant, des bêta-2-sympathomimétiques ou de l’aminophylline par voie intraveineuse seront à envisager.

· Hypotension symptomatique : administrer des fluides et/ou des vasopresseurs par voie parentérale.

Dépression cardiovasculaire ou choc cardiaque : des diurétiques (en cas d’œdème du poumon) ou des sympathomimétiques pourront être administrés. La dose de sympathomimétique (en fonction des symptômes ex. dobutamine, dopamine, noradrénaline, adrénaline, etc…) dépend de l’effet thérapeutique. Si des traitements complémentaires sont nécessaires, les médicaments suivants peuvent être administrés par voie parentérale : atropine, agents inotropes, ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Bêta-bloquants sélectifs, code ATC : C07AB14.

Mécanisme d’action/Effets pharmacodynamiques

Le landiolol est un antagoniste des récepteurs beta-1-adrénergiques sélectif (sa sélectivité pour le blocage des récepteurs bêta-1 est 255 fois plus élevée que pour le blocage des récepteurs bêta-2) qui inhibe les effets chronotropes positifs exercés par les catécholamines telles que l’adrénaline et la noradrénaline sur le cœur, sur lequel les récepteurs bêta-1 sont principalement localisés. Le landiolol, comme les autres bêta-bloquants, réduit le tonus sympathique, induisant une réduction de la fréquence cardiaque, diminuant l’activité spontanée des foyers électriques ectopiques, un ralentissement de la conduction et une augmentation de la période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire. Le landiolol ne possède aucun effet stabilisant de membrane et aucune activité sympathomimétique intrinsèque in vitro. Lors d’études pré-cliniques et cliniques, le landiolol a contrôlé les tachycardies avec un court délai d’action et un arrêt rapide, grâce à son profil ultra-rapide, et a par ailleurs démontré des propriétés anti-ischémiques et cardio-protectrices.

Efficacité et sécurité cliniques

Sur la base d’études cliniques publiées, 991 patients souffrant de tachyarythmies supraventriculaires (TSV) péri-opératoires ou paroxystiques ont été traités avec landiolol. Le critère utilisé pour caractériser l’efficacité du traitement des tachycardies sinusales ou des TSV a été la réduction de la fréquence cardiaque et/ou la conversion en rythme sinusal.

Landiolol a été utilisé chez 3039 patients pour le traitement et la prévention d’effets hémodynamiques adverses et d’autres réponses à des stimuli spécifiques résultant de procédures invasives, pour prévenir la survenue de fibrillation atriale post-opératoire.

Le contrôle de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle ont été les critères de jugement principaux dans ces études. Une diminution significative de la fréquence cardiaque et une prévention d’élévation de la fréquence cardiaque a été observée chez les patients traités par le landiolol.

Des données de sécurité sont disponibles pour 1569 patients participant à ces études cliniques (voir rubrique 4.8). Dans les études contrôlées, des effets indésirables ont été observés chez 12% des patients traités par le landiolol (vs 5.8% pour ceux traités par placebo, 20.5% pour ceux avec le traitement comparateur actif et 6.1% pour ceux non traités)

Les études non-contrôlées ont montré une fréquence d’effets secondaire de 16% chez les patients traités par landiolol. Dans les études post-marketing ou les cohortes étudiant l’efficacité du traitement, 1257 patients souffrant de TSV péri ou postopératoire (incluant des flutters auriculaires) ont été traités avec landiolol. L’incidence des effets indésirables a été de 8.0%.

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études conduites avec RAPIBLOC chez un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, pour le traitement ou la prévention des tachyarythmies supraventriculaires. Voir rubrique 4.2 pour information sur l’utilisation en pédiatrie.

Les données disponibles sur le traitement des tachyarythmies supraventriculaires chez l’enfant sont limitées et basées sur la littérature publiée. Une perfusion continue de landiolol dosée à 4 microgrammes/kg/minute a diminué la fréquence cardiaque et permis un retour à un rythme sinusal chez un enfant âgé de 3 mois et souffrant de tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE).

Quatre patients âgés entre 14 jours et 2 ans qui ont développé une tachycardie jonctionnelle ectopique (TJE) ont été traités avec landiolol. L’administration de landiolol à un dosage allant de 1.0 à 10.0 microgrammes/kg/minute a permis de contrôler avec succès la fréquence cardiaque chez tous les patients. Aucun effet secondaire tel que bradycardie, hypotension ou hypoglycémie n’a été rencontré.

Dans une analyse rétrospective, 12 patients âgés entre 4 jours et 5 ans, diagnostiqués pour une tachyarythmie post-opératoire ont été traités avec le landiolol (la dose moyenne était de 6.8 ± 0.9 microgrammes/kg/minute) pour ralentir la fréquence cardiaque et convertir en rythme sinusal. Les tachyarythmies ont été converties en rythme sinusal dans 70.0% des cas et le temps moyen nécessaire pour accomplir cette réduction du rythme cardiaque a été de 2.3 ± 0.5 heures. Une bradycardie a été observée chez un patient traité par landiolol à la dose de 10 microgrammes/kg/minute.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration en perfusion intraveineuse continue, la concentration de landiolol dans le sang atteint un plateau au bout d’environ 15 minutes après le début de l’administration. Le plateau peut être obtenu plus rapidement (en 2 à 5 minutes) grâce à un schéma posologique utilisant une dose de charge perfusée pendant une minute suivie d’une dose d’entretien.

Absorption

Chez les volontaires sains, la concentration plasmatique moyenne de landiolol au pic a été de 0.294 microgrammes/ml après l’administration d’un bolus unique de 100 microgrammes/kg. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre atteintes après 2 heures de perfusion de 10, 20 et 40 microgrammes/kg/min ont été de 0.2, 0.4 and 0.8 microgrammes/ml, respectivement. Dans une étude ayant inclus des patients présentant une fibrillation ou un flutter atrial, un groupe de patients recevant la dose de 40 microgrammes/kg/min pendant une durée allant jusqu’à 190 minutes sans escalade de dose, a atteint des concentrations plasmatiques maximales entre 0,52 et 1,77 microgrammes/ml. Dans l’autre groupe de patients recevant la dose titrée à 80 microgrammes/kg/min pendant 14 à 174 minutes, des concentrations plasmatiques maximales allant de 1,51 à 3,33 microgrammes/ml ont été observées.

En raison des caractéristiques moléculaires du landiolol (faible poids moléculaire d’approximativement 0.5kDa et faible capacité à se lier aux protéines), aucune réabsorption significative par transport actif via les transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2 n’est à prévoir.

Distribution

Le volume de distribution du landiolol est de 0,3 L/kg à 0,4 L/kg après une administration d’un bolus unique de 100 à 300 microgrammes/kg ou au plateau d’équilibre après une perfusion de landiolol de 20 à 80 microgrammes/kg/min. La liaison du landiolol aux protéines est faible (<10%) et dose dépendante.

Biotransformation

Le landiolol est métabolisé via une hydrolyse de son radical ester. Les données in-vitro et in-vivo suggèrent que le landiolol est principalement métabolisé dans le plasma par les pseudocholinestérases et les carboxylestérases.

L’hydrolyse libère un radical ketal (composé alcool) qui est dégradé ensuite en glycérol et acétone, et un composé carboxylique (métabolite M1), qui subit ensuite une bêta-oxydation pour former le métabolite M2 (un substitut d’acide benzoïque).

L’activité bloquante bêta-adrénergique des métabolites du landiolol M1 et M2 est 1/200 ou moins que la molécule mère, indiquant un effet pharmacodynamique négligeable en tenant compte des valeurs maximales recommandées pour la dose de landiolol et la durée de perfusion

Ni le landiolol ni ses métabolites M1 et M2 n’ont montré d’effets inhibiteurs sur l’activité métabolique des différentes espèces de cytochrome P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) in vitro. Le contenu du cytochrome P450 n’a pas été affecté chez le rat après une administration répétée de landiolol par voie intraveineuse. Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du landiolol ou de ses métabolites sur l’induction du cytochrome CYP P450 ou sur l’inhibition temps-dépendante.

Élimination

Chez l’homme, la voie d’élimination principale du landiolol est urinaire. Après une administration intraveineuse, environ 75% de la dose administrée (54.4% pour le métabolite M1 et 11.5% pour le métabolite M2) sont excrétés après 4 heures.

La voie principale d’excrétion /élimination du landiolol est urinaire avec un taux de sécrétion urinaire pour le landiolol et ses principaux métabolites M1 et M2 > 99% en 24 heures.

La clairance totale du landiolol est de 66.1 ml/kg/min après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 microgrammes/kg, et de 57 ml/kg/min au plateau d’équilibre après 20 heures de perfusion continue de 40 microgrammes/kg/min de landiolol.

La demi-vie d’élimination du landiolol a été de 3.2 minutes après l’administration par bolus d’une dose unique de 100 microgrammes/kg de landiolol, et 4.52 minutes après 20 heures de perfusion continue de landiolol à une dose de 40 microgrammes/kg/min

Linéarité/non-linéarité

Le landiolol a montré une relation pharmacocinétique –pharmacodynamique (concentration-effet) linéaire tout au long de la gamme des dosages recommandés.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

L’impact de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du landiolol a été étudié chez six patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (5 patients de classification de Child-Pugh A, un de classification de Child-Pugh B, avec un taux plasmatique de cholinestérase diminué de 62%) et six volontaires sains.

Les patients insuffisants hépatiques ont montré une réduction du volume de distribution du landiolol et une augmentation des taux plasmatiques de landiolol de 40%. La demi-vie et l’élimination du médicament ne sont pas différentes de celles de l’adulte sain.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques des patients insuffisants rénaux n’ont pas été évalués.

Population Caucasienne et Asiatique

Aucune différence majeure dans le profil pharmacocinétique du landiolol n’a été observée entre les populations Caucasienne et Asiatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études des fonctions de reproduction et de développement ont montré que le landiolol ne perturbe pas la fertilité des rats et n’interfère pas négativement avec le développement embryo-fœtal jusqu’à l’utilisation de doses maternelles toxiques.

Dans les études de développement péri et post –natal chez le rat, une diminution de prise de poids et une diminution de survie à 4 jours après la naissance ont été observées à forte dose dans la portée F1 à des doses maternellement toxiques. Cet effet est probablement non pertinent du point de vue clinique car il est survenu après une administration par dose répétée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol E421, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Ne pas congeler.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon (verre incolore de type I) de 50 ml avec un bouchon en élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl et un capuchon avec sertissage d’aluminium.

Chaque boite contient un flacon de 300 mg (la couleur du capuchon serti est jaune) de poudre pour solution pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

RAPIBLOC ne doit pas être administré sans avoir été reconstitué.

Pour usage unique.

Conseils pour l’utilisation

Préparer une solution à 6 mg/ml en reconstituant la poudre lyophilisée avec 50 ml de l’une des solutions listées ci-dessous :

· Solution de chlorure de sodium à 0,9%

· Solution de glucose 50 mg/ml (5%)

· Solution de Ringer

· Solution de Ringer Lactate

Informations relatives au pH et à l’osmolalité de la solution de landiolol reconstituée prête à être administrée

La poudre blanche à presque blanche se dissout complètement après reconstitution. Mélangez doucement jusqu’à obtenir une solution limpide.

La solution reconstituée doit être examinée afin de vérifier l’absence de particule et de coloration. N’utilisez uniquement les solutions limpides et dépourvues de coloration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

AMOMED PHARMA GMBH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 VIENNE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 269 1 4 : flacon (verre) de 50 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.