LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

CIS 67265949

Informations à jour au 26 novembre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, oblong, biconvexe, gravé « M » à gauche de la barre de cassure et « 103 » à droite sur une face, et portant une barre de cassure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est indiqué dans le cadre d’associations anti-rétrovirales pour le traitement de l’infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration  

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est d’un comprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN par voie orale est d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN par voie orale est d'un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les patients pédiatriques pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

Les comprimés de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable. Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, ou une réduction de la posologie, s'avèrerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance. Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Insuffisance hépatique

Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de la glucuroconjugaison. Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés en cas d’atteinte hépatique. Cependant, en cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d’un éventuel ajustement posologique de la zidovudine. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament..

Effets indésirables hématologiques

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Dans ce cas, et sachant qu'une adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN n'est pas possible, l’administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Sujet âgé :

Aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l’âge.

Mode d’administration

Voie orale.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de taux de neutrophiles bas (< 0,75 x 10⁹/l) ou de taux d’hémoglobine anormalement bas (< 7,5 g/dl, soit 4,65 mmol/l). L’utilisation de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Les mises en garde spéciales et précautions relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution complémentaire n’existe pour l’association LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Au cas où un ajustement posologique s’avère nécessaire, il est recommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voir rubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques du Produit de chaque médicament.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Aussi, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1 200-1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN (voir rubrique 4.3). Ces effets hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser des analyses de sang au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis tous les mois.

Chez les patients à un stade peu évolué de leur maladie à VIH les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état général du patient, les analyses de sang pourront être moins fréquentes, mensuelles ou trimestrielles, par exemple. En cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 10⁹/l) (voir rubrique 4.2), une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN n’est pas possible, l’administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque médicament.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine.

Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets ont souvent été transitoires.

Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Lipodystrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitement par zidovudine doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.

La sécurité et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez également consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance selon la pratique courante. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Co-infection par le virus de l'hépatite C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lamivudine/zidovudine Mylan contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN est l’association de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement s’appliquent à LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN. Les études cliniques n’ont pas montré d’interaction cliniquement significative entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l’intermédiaire des transporteurs cationiques organiques (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d’inhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisées par les enzymes du cytochrome P₄₅₀ (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n’ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P₄₅₀ est faible.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Abréviations : ­ = augmentation ; ¯ = diminution ; « = pas de changement significatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; C_max = concentration maximale observée ; CL/F = clairance orale apparente.

Une aggravation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’une augmentation du risque d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d’antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitement aigu, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d’effets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN et l’un de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l’un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pas d’augmentation significative du risque d’effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'acyclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nouveau-né, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique acquise chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-fœtale du VIH.

Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’a pas mis en évidence de toxicité malformative (données issues de plus de 3 000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2 000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine.

Les substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l’animal (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l’hépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que lamivudine/zidovudine, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait maternel et dans le sérum.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fertilité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée n’est disponible quant à leur effet sur la fertilité chez la femme. Chez l’homme, la zidovudine s’est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n'est disponible concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH sous-jacente, n’ont pu être formellement déterminées.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN résulte de l’association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n’a été observée après administration concomitante des deux produits.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Lamivudine :

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont classés par systèmes et organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : Acidose lactique.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : Pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Éruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioœdème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre

Zidovudine :

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chez l’adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/j) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³ (voir rubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B₁₂ sérique à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont classés par systèmes et organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire).

Rare : Aplasie érythrocytaire.

Très rare : Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : Acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Fréquent : Vertiges.

Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l’acuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Rare : Toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : Flatulences.

Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : Anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Éruption cutanée et prurit.

Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgies.

Peu fréquent : Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Malaise.

Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l’incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour lamivudine/zidovudine.

Symptômes

Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n’est survenu et l'évolution a toujours été favorable.

Traitement

En cas de surdosage, une surveillance médicale doit être initiée pour détecter tout signe de toxicité et accompagnée d’un traitement adjuvant standard si nécessaire (voir rubrique 4.8). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée dans le traitement du surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais facilitent l’élimination du métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, le médecin devra se référer chacun des résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR01.

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH. La lamivudine est également active sur le virus de l’hépatite B (VHB).

Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5’-triphosphate (TP) et zidovudine 5’-TP, dérivés actifs qui agissent principalement comme agents de terminaison de chaîne au niveau de la transcriptase inverse virale. In vitro, la Lamivudine-TP et la zidovudine-TP présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. La lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. In vitro aucun effet antagoniste n’a été observé entre la lamivudine et d’autres antirétroviraux (agents testés : abacavir, didanosine et névirapine). In vitro aucun effet antagoniste n’a été observé entre la zidovudine et d’autres antirétroviraux (agents testés : abacavir, didanosine et interféron alpha).

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement de la modification de l’acide aminé M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement antirétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablement liée à une altération de la valeur adaptative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTI actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang périphérique, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres analogues nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure de n’importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse approuvé.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres INTI approuvés; ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.

Expérience clinique :

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminue de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujets traités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autres traitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutation M184V, l'apparition des mutations à l'origine de résistances à la zidovudine et la stavudine a également été retardée (TAM : Thymidine Analogue Mutations).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l’association lamivudine/zidovudine et la réponse clinique au traitement contenant de la lamivudine et de la zidovudine est encore à l’étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter aux informations concernant la prescription dans le RCP correspondant). Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre la combinaison lamivudine/zidovudine avec lamivudine 150 mg comprimé et zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. L’effet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre lamivudine/zidovudine et lamivudine 150 mg et zidovudine 300 mg administrés en comprimés séparés chez le sujet à jeun.

Suite à l’administration d'une dose unique de lamivudine/zidovudine à des volontaires sains, les valeurs moyennes (CV) de C_max de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (32 %) et 2,0 μg/ml (40 %), et les valeurs correspondantes de l'aire sous la courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml (20 %) et 2,4 μg.h/ml (29 %). Les valeurs médianes de T_max mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h (0,25 - 2,00). Le taux d’absorption (ASC∞) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de lamivudine/zidovudine chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse d’absorption (C_max, T_max) soit légèrement ralentie. En conséquence, LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN peut être administré en dehors ou au cours des repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution

Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen apparent de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéine plasmatique, est faible (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison ne sont pas attendues pour LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN.

Un certain nombre d’observations montre que la lamivudine et la zidovudine pénètrent le système nerveux central (SNC) et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre le degré exact de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique n’est pas connue.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’un faible taux de liaison protéique.

Le composé 5’-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir rubrique 4.2).

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pharmacocinétique chez l'enfant

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de C_ssmax étaient de 4,45 μM (1,19 μg/ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (en solution)/m² de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à la posologie de 180 mg/m² de surface corporelle.

Des doses de 180 mg/m² administrées quatre fois par jour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire (ASC_24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m² trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/m² deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC et C_max journalières) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff et al., 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les patients pédiatriques est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 % chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC_0-12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse

Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les principaux effets cliniquement significatifs, observés après administration de l’association de la lamivudine et de la zidovudine ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans les tests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques, ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques. Un effet clastogène a été observé avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, après administration orale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes du sang périphérique de patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-fœtale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à celle utilisée chez l’Homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

Le potentiel carcinogène de l’association lamivudine-zidovudine n’a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence.

Dans les études de carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de carcinogénicité intra vaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogénicité transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par l’US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12^e au 18^e jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au jour 10 de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogénicité orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d’une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur le risque carcinogène chez l’Homme.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que la lamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’Homme. Ceci n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, mais uniquement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats pendant la période d’organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations. Aucune preuve de l’augmentation de la fréquence d’anomalies fœtales n’a été observée aux doses plus faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé:

Cellulose microcristalline (E460), Silice colloïdale anhydre (E551), Carboxyméthylamidon sodique, Stéarate de magnésium (E572)

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Propylène glycol (E1520).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

Après première ouverture : 60 jours

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30, 60, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

60 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVdC-PVC/aluminium)

60 comprimés en flacons (HDPE) munis d’un bouchon à vis (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 222 640 6 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

· 34009 222 641 2 7 : 60 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

· 34009 222 642 9 5 : 60 comprimés en flacons (PEHD) muni d’un bouchon à vis (PP)

· 34009 582 472 8 6 : 100 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

· 34009 582 473 4 7 : 200 comprimés sous plaquettes (PVdC-PVC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.