CLAVENTIN 5 g/200 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

CIS 67557120

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ANSM - Mis à jour le : 23/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLAVENTIN 5 g/200 mg, poudre pour solution injectable (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ticarcilline sodique............................................................................................................... 5,572 g

Quantité correspondante à ticarcilline base............................................................................ 5,000 g

Clavulanate de potassium..................................................................................................... 0,238 g

Quantité correspondante à acide clavulanique........................................................................ 0,200 g

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Elles procèdent de l’activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l’association ticarcilline-acide clavulanique.

Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l’éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment dans leurs manifestations :

· respiratoires,

· ORL,

· digestives et intra-abdominales, en particulier péritonéales,

· septicémiques,

· de la peau et des tissus mous,

· ostéoarticulaires,

· urinaires,

· infections à flore mixte polymicrobienne aéro et anaérobie, à l’exclusion des méningites.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie sera adaptée en fonction du poids, de l’âge, de la fonction rénale du patient, de la sévérité de l’infection et de la sensibilité du germe.

La posologie est basée sur la teneur en ticarcilline.

Chez le sujet normo-rénal

Adultes

12 à 15 g/jour de ticarcilline.

Dosage 5 g/200 mg: traitement des malades immunodéprimés en hématologie, administration toutes les 8 heures en perfusion de 20 à 30 min.

Chez l'insuffisant rénal

Adapter la posologie en fonction du degré d'insuffisance rénale, selon le schéma suivant:

Chez l’insuffisant hépatique

Il n’existe pas de donnée permettant de faire une recommandation posologique pour cette catégorie de patients.

Mode d’administration

Perfusion de 20 à 30 min.

Volume de solvant à utiliser : 100 ml.

Pour l’administration par perfusion, il est possible d’utiliser les solutions suivantes :

· solution isotonique de chlorure de sodium,

· solution isotonique de glucose,

· solution de Ringer,

· solution de Hartman.

Ne pas utiliser de solution de bicarbonate de sodium, d’acides aminés, de protéolysats ou d’émulsions lipidiques.

Bien que les solutions pour perfusion soient stables pendant au moins 6 heures à 25°C, il est recommandé de ne préparer les solutions qu’au moment de l’utilisation.

Ne pas mélanger à un autre produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion.

Lors de l’administration en association avec un aminoside, chacun des antibiotiques devra être administré séparément.

4.3. Contre-indications  

Allergie aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines) : tenir compte du risque d’allergie croisée avec les antibiotiques de la famille des céphalosporines.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en association avec le méthotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

· La survenue de toute manifestation évocatrice d’une allergie à la pénicilline nécessite l’arrêt du traitement et la mise en place d’une thérapeutique adaptée.

· Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été observées chez des malades traités par les bêta-lactamines. Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable. Devant des antécédents d’allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

· Des troubles de la coagulation à type d’hypoagrégabilité plaquettaire, accompagnés de saignement, éventuellement favorisés par une insuffisance rénale sous-jacente, ont été rapportés. La survenue de saignements nécessite l’arrêt du traitement.

· Des cas de colites pseudomembraneuses dont la sévérité pouvait varier de légère à la menace du pronostic vital ont été rapportés avec l’utilisation des antibiotiques. En conséquence, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après un traitement antibiotique. En cas de diarrhée prolongée ou importante ou en cas de crampes abdominales, le traitement par Claventin devra être interrompu immédiatement et des examens complémentaires devront être réalisés.

Précautions d’emploi

· Surveiller régulièrement l’ionogramme sanguin et éventuellement urinaire en cas de traitement prolongé.

· En cas d’insuffisance rénale, il est nécessaire d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie.

· Pour les amino-pénicillines, il a été observé un risque accru d’accidents cutanés en cas:

o d’infections virales comme la mononucléose infectieuse,

o d’association avec l’allopurinol.

Ces accidents n’ont jamais été signalés avec la ticarcilline.

· Il est recommandé de respecter le volume de reconstitution afin d’éviter l’apparition de veinite au point d’injection.

· Tenir compte de l'apport en sodium et en potassium :

Ce médicament contient 103 mg de sodium par gramme de ticarcilline. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Teneur en potassium : 19,6 mg, soit 0,5 mEq pour 100 mg d’acide clavulanique.

· L’acide clavulanique présent dans Claventin peut entraîner une fixation non spécifique d’IgG et d’albumine sur la membrane des hématies résultant en un test de Coombs faussement positif.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

Problème particulier du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Il n’est pas recommandé d’associer le probénécide au Claventin. Le probénécide diminue la sécrétion tubulaire rénale de la ticarcilline. L’administration concomitante de probénécide retarde l’excrétion rénale de la ticarcilline mais ne retarde pas celle de l’acide clavulanique.

L’acide clavulanique présent dans Claventin peut entraîner une fixation non spécifique d’IgG et d’albumine sur la membrane des hématies résultant en un test de Coombs faussement positif.

Comme avec d’autres antibiotiques, l’association ticarcilline-acide clavulanique peut modifier la flore intestinale, entraînant une réduction de la réabsorption des œstrogènes et diminuant l’efficacité d’une contraception orale associée

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Pour la ticarcilline, il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.

Pour l’acide clavulanique, les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la ticarcilline lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En clinique, l’utilisation de l’acide clavulanique au cours d’un nombre limité de grossesses n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d’une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l’utilisation de l’association ticarcilline-acide clavulanique ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

La ticarcilline et l’acide clavulanique passent dans le lait maternel, cependant, l’allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (diarrhée, candidose) ou d’éruption, il est nécessaire d’interrompre l’allaitement, ou de le suspendre jusqu’à la fin du traitement

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

· Manifestations allergiques, notamment cutanées (urticaire, prurit), éosinophilie, fièvre, œdème de Quincke, gêne respiratoire, exceptionnellement choc anaphylactique.

· Eruptions cutanées maculopapuleuses d’origine allergique ou non. Très exceptionnellement quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythème polymorphe et de syndrome de Lyell ont été rapportés

· Manifestations digestives: nausées, vomissements, diarrhées, candidoses.

· De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés. Ils nécessitent l’arrêt du traitement et la mise en place d’une thérapeutique adaptée (voir rubrique 4.4. mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

· Des convulsions peuvent survenir chez les patients avec une insuffisance rénale ou traités par de fortes doses.

· D’autres manifestations ont été rapportées plus rarement :

o élévation modérée et transitoire des transaminases (ASAT et ALAT), chez des patients prenant un antibiotique de la classe des béta-lactamines, mais la pertinence clinique de cette observation n’est pas connue,

o hépatite et ictère cholestatique,

o néphrite interstitielle aiguë,

o anémie, leucopénie, thrombopénie réversibles et éosinophilie.

· Possibilité de saignement par baisse du taux de prothrombine et augmentation du temps de saignement.

· Modifications de l’ionogramme à type d’hypokaliémie facilement contrôlables par un apport potassique, et réversibles à l’arrêt du traitement.

· De rares cas de cystite hémorragique ont été rapportés.

· Réactions locales telles que douleur, brûlure, gonflement et induration au site d'injection ou de perfusion.

· Veinite

· Thrombophlébite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage peut exceptionnellement survenir en cas d’insuffisance rénale si l’adaptation de la posologie n’a pas été respectée. Des troubles peuvent apparaître : saignements ou diminution de l’agrégabilité plaquettaire, troubles neuropsychiques, convulsions, hyperexcitabilité musculaire. Ils imposent l’arrêt du traitement et un traitement symptomatique.

Claventin peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la famille des béta-lactamines du groupe des carboxy-pénicillines, associés à un inhibiteur d’enzyme, code ATC : J01CR03.

Association de la ticarcilline, antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des carboxy-pénicillines et de l’acide clavulanique (d’origine naturelle, produit par Streptomyces clavuligerus) inhibiteur de bêta-lactamases.

Spectre d’activité antibactérienne

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Entérobactéries et Pseudomonas aeruginosa : S £ 16 mg/l et R > 64 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut être importante et varier en fonction de la géographie et au cours du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La ticarcilline n’étant pas absorbée par voie orale, la ticarcilline n’est administrable que par voie parentérale.

Distribution

· Concentrations sériques chez l’adulte sain :

o Après administration de 5 g/200 mg en perfusion de 30 min : pics sériques en fin de perfusion, en moyenne de 426 µg/ml pour la ticarcilline, 9,2 µg/ml pour l’acide clavulanique.

o Après administration de 3 g/200 mg en perfusion de 30 min : pics sériques entre 30 et 45 min, en moyenne de 238 µg/ml pour la ticarcilline, 11,3 µg/ml pour l’acide clavulanique.

o Après administration de 3 g/200 mg en IV directe (2 min) : pics sériques entre 2 et 10 min, en moyenne de 387 µg/ml pour la ticarcilline, 20,1 µg/ml pour l’acide clavulanique.

· Diffusion :

Les études ont montré chez l’homme la diffusion de la ticarcilline et de l’acide clavulanique dans :

o le liquide interstitiel,

o la lymphe,

o la sphère ORL (sinus, amygdales),

o les sécrétions bronchiques,

o le liquide pleural,

o le liquide péritonal,

o l’utérus et annexes,

o la vésicule biliaire et la bile.

La ticarcilline et l’acide clavulanique traversent la barrière placentaire. Les concentrations en ticarcilline dans le lait maternel sont très faibles (pas de données pour l’acide clavulanique).

· Demi-vies d’élimination

Ticarcilline et acide clavulanique: après perfusion ou injection IV environ 1 heure.

· Taux de liaison aux protéines plasmatiques : ticarcilline 45 %, acide clavulanique 22 %.

Biotransformation

La ticarcilline n’est pratiquement pas métabolisée.

L’acide clavulanique est en partie transformé en métabolites de faible poids moléculaire, exempts d’activité inhibitrice de pénicillinases

Élimination

Quels que soient la dose administrée et le mode d’administration, le pourcentage d’élimination urinaire, dans les 6 heures qui suivent l’administration parentérale, est chez l’adulte de: 70 à 80 % de la dose administrée pour la ticarcilline; 50 % environ de la dose administrée pour l’acide clavulanique.

Chez les patients aux fonctions rénales normales, après injection IV de 3 g/200 mg, les concentrations urinaires moyennes sont de 6 000 µg/ml de ticarcilline et 330 µg/ml d’acide clavulanique. . Les demi-vies d'élimination de la Ticarcilline et de l’acide clavulanique après perfusion ou injection IV sont d’environ 1 heure.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Lors de l’association du produit à un aminoside, il est recommandé de ne pas mélanger les deux antibiotiques dans un même flacon, mais de les passer en perfusion croisée, ou de les administrer séparément.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5,81 g de poudre en flacon (verre) ; boîte de 1 ou 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES DELBERT

3 VILLA POIRIER

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 376 991 3 6 : 5,81 g de poudre en flacon (verre), boîte de 1.

· 34009 555 931 5 7 : 5,81 g de poudre en flacon (verre), boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.