AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion

CIS 67642154

Informations à jour au 8 juillet 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 08/07/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution pour perfusion contient 5 mg d'amikacine sous forme de sulfate d'amikacine.

Un flacon de 100 ml contient 500 mg d'amikacine (sous forme de sulfate d’amikacine)

Excipient à effet notoire : 100 ml de solution contiennent 15 mmol (354 mg) de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution aqueuse limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des infections sévères dues à des bactéries sensibles à l'amikacine (voir rubrique 5.1), lorsque des antibiotiques moins toxiques ne sont pas efficaces. Dans ces conditions, AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion pourra être utilisée en cas de :

· Infections des voies respiratoires basses nosocomiales, y compris les pneumonies sévères.

· Infections intra-abdominales, y compris les péritonites,

· Infections urinaires compliquées et récurrentes.

· Infections de la peau et des tissus mous, y compris les infections liées aux brûlures.

· Endocardite bactérienne.

· Infections intra-abdominales postopératoires.

AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion peut également être utilisée dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou soupçonnée d'être associée, à l'une des infections précitées.

AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion est généralement utilisée en association avec d'autres antibiotiques appropriés afin de couvrir le spectre bactérien rencontré dans l'infection concernée.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le poids corporel du patient avant traitement doit être mesuré pour calculer le bon dosage.

L'usage d'une pompe à perfusion garantit un dosage précis d'AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion.

Pour éviter un surdosage plus particulièrement chez l'enfant, le dosage disponible le plus approprié devra être choisi.

Surveillance des concentrations médicamenteuses

L’état de la fonction rénale doit être estimé en mesurant la concentration sérique de la créatinine ou par calcul de la clairance de la créatinine endogène. L’utilisation de l’azote uréique sanguin est beaucoup moins fiable. La fonction rénale doit être régulièrement contrôlée au cours du traitement.

Dès que cela est possible, les concentrations sériques d’amikacine doivent être mesurées pour assurer des taux corrects mais non excessifs. Il est préférable de mesurer, par intermittence au cours du traitement, à la fois les concentrations sériques maximales et les concentrations sériques minimales.

Les concentrations maximales (30 à 90 minutes après injection) supérieures à 35 microgrammes/ml et les concentrations minimales (juste avant la prochaine dose) supérieures à 10 microgrammes/ml doivent être évitées.

La dose doit être ajustée conformément aux indications. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, une dose quotidienne peut être administrée ; les concentrations maximales peuvent dans ces cas-là dépasser les 35 microgrammes/ml.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le suivi des concentrations plasmatiques est fortement recommandé.

Durée du traitement

La durée totale du traitement doit être limitée à 7 à 10 jours, selon la gravité de l'infection. En cas d'infection sévère et compliquée, lorsque le traitement par amikacine excède 10 jours, la pertinence du traitement par amikacine doit être réévaluée car la poursuite éventuelle du traitement nécessitera la surveillance du taux sérique d'amikacine ainsi que des fonctions rénale, auditive et vestibulaire.

Les patients atteints d'infections dues à des germes sensibles doivent répondre au traitement dans un délai de 24 à 48 heures si la posologie recommandée est respectée. En l'absence de réponse clinique en trois à cinq jours, le traitement doit être arrêté et un nouvel antibiogramme doit être réalisé afin de vérifier à nouveau la sensibilité du germe à l’antibiotique. Le manque de réponse au traitement peut être dû à la résistance de l’organisme ou à la présence de cavités septiques nécessitant un drainage chirurgical.

Patients dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min)

Adultes, adolescents et enfants de plus de 12 ans (poids corporel supérieur à 33 kg)

La dose intraveineuse recommandée pour les adultes et les adolescents dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min) est de 15 mg/kg de poids corporel/jour. Elle peut être administrée en une seule dose ou divisée en 2 doses égales, à savoir 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures.

La dose quotidienne totale ne peut pas dépasser 1,5 g. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée en deux fois par jour car les données étayant l'administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.

Nourrissons, enfants en bas-âge et enfants (de 4 semaines à 12 ans)

La dose intraveineuse (perfusion intraveineuse lente) recommandée chez les enfants ayant une fonction rénale normale est de 15 à 20 mg/kg de poids corporel par jour. Elle peut être administrée en une dose de 15 à 20 mg/kg de poids corporel une fois par jour ou en doses de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures. En cas d'endocardite et chez les patients neutropéniques fébriles, la dose doit être administrée en deux fois par jour car les données étayant l'administration de la dose quotidienne en une seule fois ne sont pas suffisantes.

Nouveau-nés

Une dose de charge initiale de 10 mg/kg de poids corporel suivie de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Prématurés

Chez les prématurés, la dose recommandée est de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 12 heures (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Volumes de perfusion chez les patients ayant une fonction rénale normale :

Dose quotidienne maximale

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 15-20 mg/kg de poids corporel/jour, quel que soit la voie d’administration.

Etant donné la nécessité d'ajustements de la dose, l'administration d'amikacine en une seule dose quotidienne n'est pas recommandée chez les patients qui présentent une immunité affaiblie, une insuffisance rénale, une mucoviscidose, une ascite ou des brûlures étendues (plus de 20 % de la peau), chez les patients âgés et en cas de grossesse.

Patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 50 ml/min)

L'administration de la dose quotidienne d'amikacine en une seule fois n'est pas recommandée chez les patients qui présentent des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) car ces patients seront ainsi exposés continuellement à des concentrations minimales élevées. Voir ci-après les ajustements de dose chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale et recevant habituellement un dosage quotidien de deux ou trois doses, les concentrations sériques d’amikacine doivent être contrôlées par des procédures de tests adaptées. Les doses doivent être adaptées chez les patients présentant une insuffisance rénale, soit en allongeant les intervalles entre des doses normales, soit en réduisant les doses administrées à intervalles fixes, afin d’éviter une accumulation d’amikacine.

Les deux méthodes se basent sur les valeurs de la clairance de la créatinine ou de la créatinine sérique du patient car il a été démontré que ces valeurs sont corrélées à la demi-vie des aminoglycosides chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Ces schémas posologiques doivent être utilisés conjointement à des examens cliniques et biologiques minutieux du patient et doivent être modifiées si nécessaire, notamment lorsque le patient est sous dialyse.

Allongement de l’intervalle entre deux doses normales

Si le taux de clairance de la créatinine n’est pas disponible et que l’état du patient est stable, l’intervalle, en heures, entre deux doses uniques normales (c’est-à-dire qui seraient administrées à un patient dont la fonction rénale est normale, deux fois par jour, à raison de 7,5 mg/kg de poids corporel) se calcule en multipliant par 9 le taux de créatinine sérique. Par exemple, si la concentration en créatinine est de 2 mg/100 ml, la dose unique individuelle recommandée (7,5 mg/kg de poids corporel) doit être administrée toutes les 2 x 9 = 18 heures.

Réduction de la dose administrée à intervalles fixes

Si les déterminations par tests sanguins ne sont pas possibles, et que l’état du patient est stable, les valeurs de la créatinine sérique et de la clairance de la créatinine sont les indicateurs les plus facilement disponibles permettant de définir le degré d’insuffisance rénale à utiliser pour déterminer le dosage.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et dont la clairance de la créatinine est connue, la dose de charge d’amikacine est de 7,5 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien administrée toutes les 12 heures doit être réduite en fonction de la baisse du taux de clairance de la créatinine du patient et est calculée à l’aide de la formule suivante :

Clairance de la créatinine_actuelle [ml/min]

Dose d’amikacine réduite = x dose de charge d’amikacine

[mg] Clairance de la créatinine_normale [ml/min] calculée

Les valeurs présentées dans le tableau ci-dessous peuvent servir de repères.

Ces schémas posologiques ne sont pas des recommandations strictes mais fournissent un guide des doses lorsque le dosage du taux sérique d’amikacine n’est pas possible.

Une autre méthode permettant de déterminer la réduction de la dose avec des intervalles de douze heures (pour les patients dont les valeurs de la créatinine sérique stables sont connues) est de diviser la dose généralement recommandée par la créatinine sérique du patient.

Patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale

L’hémodialyse purifie aisément le sang de l’amikacine qu’il contient ; plus de 90 % de la dose étant éliminés en l’espace de 4 heures. Chez les patients anuriques, une dose initiale normale devra être administrée (7,5 mg/kg). Les doses suivantes, administrées après l’hémodialyse, seront comprises entre 2,5 et 3,75 mg/kg. La surveillance des concentrations sériques est essentielle.

Patients sous dialyse péritonéale

Ce type de dialyse est beaucoup moins efficace, seuls 30 % d’une dose donnée pouvant être extraits en 12 heures.

Administration quotidienne unique

Dans les situations cliniques où le volume de distribution est augmenté, la première dose, la dose de charge, sera comprise entre 20 et 30 mg/kg et devra ensuite être ajustée en fonction de la Cmax.

Patients âgés

Ils peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus faibles que les adultes plus jeunes afin d’atteindre la concentration thérapeutique dans le plasma.

Patients obèses

L'amikacine se diffuse mal dans les tissus adipeux. Chez les patients obèses, il est recommandé de calculer la dose sur la base de la masse ajustée. Formule pour le calcul du poids à prendre en compte pour déterminer la posologie chez les patients obèses (P1) :

P1 = PI + (PA – PI) x 0,4

PI = poids idéal

PA = poids actuel

La dose maximale de 1,5 g par jour ne doit pas être dépassée.

Patients atteints d'ascite

Des doses plus élevées doivent être administrées afin d'obtenir une concentration sérique adéquate, compte tenu de la distribution relativement plus importante dans le compartiment liquidien extracellulaire.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

La durée de perfusion idéale chez l’adulte est de 30 minutes mais peut être allongée jusqu’à 60 minutes. Chez les patients pédiatriques, la solution doit normalement être perfusée sur une durée de 30 à 60 minutes. Chez les nourrissons, le contenu du flacon sera perfusé en 1 à 2 heures.

Cette solution est une formulation prête à l’emploi qui ne doit pas être diluée avant l’administration et est destinée à un usage unique.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à l'amikacine ou à d'autres aminoglycosides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Des antécédents d’hypersensibilité ou de réactions toxiques sévères aux aminoglycosides peuvent contre-indiquer l’utilisation de tout aminoglycoside en raison des allergies croisées connues aux médicaments de cette classe.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La prudence s'impose lors de l'administration à des patients souffrant :

· d'insuffisance rénale,

· de dommages auditifs ou vestibulaires,

· de troubles neuromusculaires (par ex : myasthénie grave, syndromes parkinsoniens, car la faiblesse musculaire peut être aggravée en raison du potentiel effet curarisant des aminoglycosides sur la jonction neuromusculaire),

· chez les patients traités par un autre aminoglycoside immédiatement avant l'amikacine.

Les patients traités par aminoglycosides par voie parentérale doivent être placés sous observation clinique étroite en raison de l’ototoxicité et de la néphrotoxicité potentielles associées à leur utilisation.

Les effets toxiques des aminoglycosides, y compris l'amikacine, sont plus fréquents chez les patients insuffisants rénaux, si des doses élevées sont administrées et si la durée de traitement est prolongée.

La sécurité du traitement pendant une période de plus de 14 jours n'a pas été établie. Un âge avancé et une déshydratation accroissent également le risque de toxicité des aminoglycosides.

Neuro/Ototoxicité

La neurotoxicité, qui se présente sous la forme d’une ototoxicité vestibulaire et/ou bilatérale, peut survenir chez les patients traités par aminoglycosides. Le risque d’ototoxicité induite par les aminoglycosides est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux ou chez ceux dont le traitement est prolongé au-delà de 5 à 7 jours, même chez les patients sains. Une perte significative de la détection des hautes fréquences est généralement le premier signe d’ototoxicité et ne peut être détectée que par un audiogramme. Les patients peuvent souffrir de vertiges, signe d’une atteinte vestibulaire. Engourdissements, picotements, contractions musculaires et convulsions sont d’autres manifestations de la neurotoxicité. Les patients développant des troubles cochléaires ou vestibulaires peuvent ne présenter aucun symptôme au cours du traitement les prévenant du développement d’une toxicité du huitième nerf et d’une surdité bilatérale partielle ou totale irréversible, ou de vertiges handicapants susceptibles de survenir après l’arrêt du traitement. Voir également rubrique 4.8. L’ototoxicité induite par les aminoglycosides est généralement irréversible.

Toxicité neuromusculaire

Un blocage neuromusculaire et une paralysie respiratoire ont été rapportés à la suite d’une injection parentérale, d’une instillation topique (dans le cas d’une irrigation orthopédique et abdominale ou dans le traitement local de l’empyème) et à la suite de l’utilisation d’aminoglycosides par voie orale. La possibilité de paralysie respiratoire doit être prise en compte en cas d’administration d’aminoglycosides, quel que soit la voie d’administration, surtout chez les patients recevant simultanément un traitement médicamenteux exerçant des blocages neuromusculaires. Voir également rubrique 4.5.

En cas de blocage neuromusculaire, les sels calciques peuvent permettre de supprimer la paralysie respiratoire mais une assistance respiratoire artificielle peut s’avérer nécessaire. Un blocage neuromusculaire et une paralysie musculaire ont été démontrés chez les animaux de laboratoire ayant reçu des doses élevées d’amikacine.

Toxicité rénale

Les aminoglycosides sont potentiellement néphrotoxiques. La toxicité rénale est indépendante du plasma obtenu au pic (Cmax). Le risque de néphrotoxicité est plus élevé chez les patients insuffisants rénaux et chez ceux recevant des doses élevées ou dont le traitement est prolongé.

Les patients doivent être bien hydratés pendant le traitement et la fonction rénale doit être évaluée à l’aide des méthodes traditionnelles avant de débuter le traitement. Elle doit également être vérifiée quotidiennement pendant le traitement. Voir rubrique 4.2.

Les doses quotidiennes doivent être réduites et/ou l’intervalle entre les doses doit être allongé en cas de signes de troubles rénaux tels que : cylindrurie, présence de leucocytes ou d’érythrocytes, albuminurie, diminution de la clairance de la créatinine, diminution de la densité de l’urine, hyperazotémie, augmentation de l’azote uréique sanguin, élévation de la créatinine sérique et oligurie. Le traitement doit être interrompu si l’azotémie augmente ou si le volume des urines diminue progressivement.

Suivi du patient

La fonction rénale et celle du huitième nerf crânien doivent être soigneusement contrôlées, notamment chez les patients atteints d’insuffisance rénale suspectée ou connue au début du traitement mais également chez ceux dont la fonction rénale est normale initialement mais qui présentent des signes d’insuffisance rénale au cours du traitement. Les concentrations sériques d’amikacine doivent être contrôlées quand cela est possible pour assurer des taux adéquats et éviter d’atteindre des taux potentiellement toxiques. Les urines doivent être examinées en vue de déceler une diminution de la densité de l’urine, une augmentation de l’excrétion protéique, et la présence de cellules ou de cylindres urinaires. L’azote uréique sanguin, la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine doivent être régulièrement mesurés. Si possible, des audiogrammes en série doivent être effectués chez les patients suffisamment âgés pour être testés, particulièrement chez les patients à haut risque. La preuve d’une ototoxicité (étourdissements, vertiges, acouphènes, bourdonnements dans les oreilles et perte d’audition) ou d’une néphrotoxicité nécessite l’arrêt du médicament ou un ajustement de la dose. Voir rubrique 4.8.

Le traitement par amikacine doit être arrêté si des acouphènes ou une perte d’audition subjective apparaissent ou si les audiogrammes de suivi montrent une perte significative de la détection des hautes fréquences.

Comme avec d’autres antibiotiques, le recours à l’amikacine peut entraîner la prolifération d’organismes résistants. Si cela se produit, un traitement approprié devra être initié. Appliqués localement dans le cadre d’une procédure chirurgicale, les aminoglycosides sont absorbés rapidement et presque complètement (à l’exception de la vessie). Des cas de surdité irréversible, d’insuffisance rénale et de décès ont été signalés à la suite d’un blocage neuromusculaire lié à l’irrigation du champ opératoire avec des préparations à base d’aminoglycosides (quelle que soit la surface).

Un infarctus maculaire entraînant parfois une perte irréversible de la vision a été rapporté à la suite de l’administration intravitréenne (injection dans l’œil) d’amikacine.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent souffrir d’insuffisance rénale susceptible de passer inaperçue lors des tests de dépistage de routine comme l’azote uréique sanguin ou la créatinine sérique. Une détermination de la clairance de la créatinine peut s’avérer plus utile. Le contrôle de la fonction rénale chez les patients âgés au cours du traitement par aminoglycosides est particulièrement important.

Patients pédiatriques

Les aminoglycosides doivent être utilisés avec prudence chez les prématurés et les nouveau-nés, en raison de l'immaturité rénale de ces patients qui allonge la demi-vie sérique de ces médicaments.

Avertissements/précautions spécifiques relatifs aux excipients

Ce médicament contient 354 mg de sodium par flacon de 100 ml, équivalent à 17,7% de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Interférences avec les tests de laboratoire

Les dosages de la créatinine sérique peuvent donner des valeurs faussement élevées quand les céphalosporines sont administrées de façon concomitante. L’inactivation mutuelle de l’amikacine et des bêta-lactamines peut se poursuivre dans les échantillons (par ex : sérum, liquide céphalo-rachidien, etc.) prélevés en vue de doser les aminoglycosides, aboutissant ainsi à des résultats incorrects. Les échantillons doivent donc être soit immédiatement analysés après prélèvement, soit réfrigérés ou encore l’antibiotique bêta-lactamine doit être inactivé par l’ajout de bêta-lactamase. L’inactivation de l’aminoglycoside n’est cliniquement pertinente que chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Antibiotiques bêta-lactames

Une réduction de l’activité sérique peut survenir lorsque des médicaments de la famille des aminoglycosides ou de la pénicilline sont administrés simultanément à l’amikacine in vivo par des voies d’administration séparées.

Autres substances neurotoxiques, ototoxiques ou néphrotoxiques

L'administration concomitante ou subséquente, à la fois systémique ou locale, d'autres substances neurotoxiques, ototoxiques ou néphrotoxiques doivent être évitées en raison des effets additionnels possibles.

La toxicité de l'amikacine peut être augmentée par les substances neurotoxiques et/ou ototoxiques et/ou néphrotoxiques suivantes :

· Autres aminoglycosides par voie parentérale (par ex : kanamycine, paromomycine).

· Autres produits chimiothérapeutiques anti-infectieux, comme bacitracine, amphotéricine B, céphalosporines (céphaloridine), vancomycine, polymyxines (polymyxine B, colistine), viomycine

· Cytostatiques à base de platine: carboplatine (à haute dose), cisplatine, oxaliplatine (particulièrement en cas d'insuffisance rénale préexistante).

· Immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus.

· Diurétiques à action rapide, comme furosémide ou acide éthacrynique (ototoxicité intrinsèque potentielle, toxicité additionnelle des aminoglycosides peut être accrue à cause de l’effet de déshydratation des diurétiques et une élévation de la concentration des aminoglycosides dans le sérum et les tissus).

· Amikacine/anesthésie au méthoxyflurane

Les aminoglycosides peuvent accroître les effets néfastes du méthoxyflurane sur les reins. En cas d'usage simultané, des neuropathies extrêmement sévères sont possibles.

Lorsque l’amikacine est associée à un agent potentiellement néphrotoxique ou ototoxique, les fonctions auditive et rénale doivent être surveillées de très près. En cas d’utilisation concomitante avec un diurétique à action rapide, l’hydratation du patient doit être contrôlée.

Amikacine/myorelaxants et autres substances ayant un effet neuromusculaire

En cas de traitement concomitant par amikacine et un myorelaxant (par ex : succinylcholine, décaméthonium, atracurium, rocuronium, vencuronium), de grandes quantités de sang citraté ou un anesthésique, il faut s’attendre à ce que le blocage musculaire induit par ces produits soit accru et puisse conduire à une paralysie respiratoire. En cas de chirurgie, l'anesthésiste doit être informé de l'administration de ce médicament au patient. Une injection de sels de calcium peut faire disparaître le blocage neuromusculaire dû aux aminoglycosides (voir rubrique 4.9).

Indométacine

Chez les nouveau-nés, l'indométacine peut accroître la concentration d'amikacine dans le plasma.

Bisphosphonates

Le risque d’hypocalcémie est accru quand les aminoglycosides sont administrés avec des bisphosphonates.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données disponibles concernant l'emploi d'aminoglycosides chez les femmes enceintes sont limitées. Les aminoglycosides peuvent être nocifs pour le fœtus. Ils traversent la barrière placentaire et des cas de surdité congénitale bilatérale totale irréversible ont été signalés chez des enfants dont les mères ont reçu de la streptomycine durant leur grossesse. Bien qu'aucun effet indésirable sur le fœtus ou le nouveau-né n'ait été signalé chez des femmes enceintes traitées au moyen d'autres aminoglycosides, il existe une nocivité potentielle. Si l'amikacine est utilisée durant la grossesse ou si la patiente entame une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.

AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion ne doit pas être administrée pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente ne requière un traitement par amikacine. Si le traitement est jugé nécessaire, il doit uniquement avoir lieu sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'éventuelle excrétion de l'amikacine ou de ses métabolites dans le lait maternel. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre l’administration ou de ne pas entamer l'administration d'AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml, solution pour perfusion doit être prise en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Des études de toxicité reproductive chez la souris et le rat n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude consacrée aux effets sur la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n'a été réalisée.

En cas d'administration à des patients non hospitalisés, la prudence s'impose lors de la conduite et de l'utilisation de machines, compte tenu des effets indésirables possibles tels que des troubles de l'équilibre (voir rubrique 4.8), pouvant altérer l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Tous les aminoglycosides peuvent potentiellement induire une ototoxicité, une néphrotoxicité et un blocage neuromusculaire. Ces toxicités surviennent plus souvent chez les patients insuffisants rénaux, chez les patients traités par d’autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques, et chez les patients traités sur de longues périodes et/ou avec des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables considérés comme pouvant au moins être liés au traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence absolue.

Information sur les effets indésirables particuliers :

^a Voir section 4.4

^b L’amikacine n’est pas formulée pour un usage intravitréen. Une cécité et un infarctus rétinien ont été rapportés à la suite d’administrations intravitréennes (injection dans l’œil) d’amikacine.

Les modifications de la fonction rénale sont généralement réversibles à l’arrêt du médicament. Les effets toxiques sur le huitième nerf crânien peuvent entraîner une perte d’audition, une perte d’équilibre, ou les deux. L’amikacine touche principalement la fonction auditive. Les dommages cochléaires comprennent la perte significative de la détection des hautes fréquences et surviennent généralement avant que la perte d’audition clinique ne puisse être détectée par les tests audiométriques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage peut entraîner une néphrotoxicité, une ototoxicité ou un effet curarisant (blocage neuromusculaire).

Traitement

En cas de surdosage ou de réaction toxique, la perfusion d'amikacine doit être interrompue et une dialyse péritonéale ou une hémodialyse peuvent être pratiquées afin d'accélérer l'élimination de l'amikacine du sang.

L’hémofiltration artérioveineuse continue peut également favoriser l’élimination de l’amikacine qui s’est accumulée dans le sang.

Chez le nouveau-né, une exsanguino-transfusion peut être envisagée, cependant le conseil d'un expert doit être demandé avant qu'une telle mesure ne soit mise en œuvre.

Un blocage neuromusculaire avec arrêt respiratoire nécessite un traitement approprié, comprenant l’application de calcium ionisé (par ex : gluconate ou lactobionate en solution à 10 ou 20 %). En cas de paralysie respiratoire, une ventilation artificielle peut être nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres aminoglycosides, code ATC : J01GB06.

L’amikacine est un antibiotique aminoglycoside semi-synthétique dérivé de la kanamycine. Elle est obtenue par acylation avec un acide amino-hydroxybutyrique au niveau du groupe aminé C-1 de la fraction 2-déoxystreptamine.

Mécanisme d’action

L’amikacine agit en inhibant la synthèse des protéines au niveau du ribosome bactérien grâce à une interaction avec l’ARN ribosomique, laquelle entraîne une inhibition de la traduction chez les micro-organismes sensibles. Il en résulte une action bactéricide.

Liens pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Le principal paramètre pharmacocinétique/pharmacodynamique permettant de prédire l’effet bactéricide de l’amikacine est le rapport de la concentration sérique maximale (Cmax) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’agent pathogène concerné. Un ratio Cmax/CMI de 8:1 ou 10:1 est considéré comme permettant l’élimination efficace des bactéries et la prévention d’une nouvelle prolifération bactérienne.

L’amikacine a démontré un effet post-antibiotique in vitro et in vivo. L’effet post-antibiotique permet d’allonger l’intervalle de dosage sans perte d’efficacité contre la plupart des bacilles Gram-négatifs.

Mécanisme(s) de résistance

Une résistance à l’amikacine peut résulter des mécanismes suivants :

· Inactivation enzymatique : la modification enzymatique des molécules de l’aminoglycoside est le mécanisme de résistance le plus courant. Elle est médiée par des acétyltransférases, des phosphotransférases ou des nucléotidyltransférases, qui sont généralement codés par des plasmides. L’amikacine a démontré une efficacité contre de nombreuses souches résistantes aux aminoglycosides, en raison de sa capacité à résister à une dégradation par des enzymes qui inactivent les aminoglycosides.

· Pénétration réduite et efflux actif : ces mécanismes de résistance sont observés chez Pseudomonas aeruginosa. Des données récentes indiquent l’émergence de mécanismes de résistance similaires chez Acinetobacter spp.

· Altération de la structure cible : occasionnellement, des modifications à l’intérieur des ribosomes sont identifiées comme la cause de la résistance.

Une résistance croisée partielle entre l’amikacine et d’autres antibiotiques aminoglycosides est possible.

Efficacité et sécurité clinique

Valeurs critiques

D’après EUCAST, les valeurs limites suivantes sont d’application en ce qui concerne l’amikacine :

* Se basent essentiellement sur la pharmacocinétique sérique.

¹ Les valeurs critiques correspondent à l’administration d’une dose intraveineuse d’amikacine de 15 mg/kg par jour.

Spectre d’activité de l’amikacine

La prévalence de la résistance acquise peut varier dans l’espace et dans le temps pour certaines espèces. Des données locales au sujet de la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infections sévères. Si nécessaire, un expert peut être consulté lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent est remise en question, tout au moins pour certains types d’infections.

⁰ Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée à jour n’était disponible. Dans la littérature primaire, les ouvrages de référence standard et les recommandations thérapeutiques, la sensibilité est supposée.

¹ Le taux de résistance des isolats provenant de groupes de patients particuliers, par exemple de patients atteints de mucoviscidose, est ≥ 10%.

Autres informations

Les aminoglycosides peuvent être combinés à d’autres antibiotiques afin de lutter contre les cocci Gram-positives.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Concentrations plasmatiques

En cas d'administration orale, l'amikacine n'est pratiquement pas absorbée. Elle ne peut être utilisée que dans le cadre d'une administration parentérale. Le pic sérique est atteint de 1 à 2 heures après la perfusion. La demi-vie sérique varie de 2,2 à 2,4 heures. Une demi-vie plus longue est prévisible chez les patients atteints d'insuffisance rénale ainsi que chez les prématurés ou les nouveau-nés.

L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 µg/ml à la fin de la perfusion. Chez des volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 µg/ml à la fin de la perfusion, de 47 µg/ml 1 heure après la fin de la perfusion et de 1 µg/ml 12 heures après la fin de la perfusion.

Chez les personnes âgées ayant une clairance de la créatinine moyenne de 64 ml/min, l'administration d'une dose de 15 mg/kg par perfusion intraveineuse de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 µg/ml à la fin de la perfusion, de 5,4 µg/ml 12 heures après la fin de la perfusion et de 1,3 µg/ml 24 heures après la fin de la perfusion.

Lors d'études portant sur des doses multiples, aucun effet d'accumulation n'a été démontré chez les personnes ayant une fonction rénale normale et recevant une dose quotidienne unique de 15 à 20 mg/kg.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l'amikacine est d'environ 24 litres (28 % du poids corporel). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 4 à 10 %.

Après administration de la dose recommandée, une concentration thérapeutique d'amikacine est présente dans les os, le cœur, la vésicule biliaire, les tissus pulmonaires, l'urine, la bile, les sécrétions bronchiques, les expectorations, le liquide interstitiel, le liquide pleural et la synovie.

Le produit se diffuse suffisamment dans le liquide des méninges enflammées. Environ 10 à 20 % de la concentration sérique traverse les méninges saines. Ce chiffre peut atteindre 50 % si les méninges sont enflammées.

La substance s'accumule dans le cortex rénal et le liquide de l'oreille interne et ne s'élimine que lentement de ces compartiments profonds.

L'amikacine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel. Une concentration atteignant 20 % de celle mesurée chez la mère a été retrouvée dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique.

Biotransformation

L'amikacine n'est pas métabolisée par le corps humain.

Élimination

Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la clairance sérique moyenne de l'amikacine est de 100 ml/min tandis que la clairance rénale est de 94 ml/min. L'amikacine est éliminée essentiellement par filtration glomérulaire. La plus grande partie du volume (60 %-82 %) est excrétée sous forme inchangée dans l'urine au cours des 6 premières heures. Seules de très petites quantités sont excrétées dans la bile. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, 91 % de la dose d'amikacine (I.M.) sont excrétés dans l'urine sous une forme inchangée après 8 heures et 95 % après 24 heures.

L’amikacine peut être éliminée à hauteur de 90 % par hémodialyse en 4 heures.

Patients pédiatriques

Des données provenant d'essais cinétiques portant sur des doses quotidiennes différentes montrent que chez les nourrissons bien portants, la concentration de produit dans le liquide cérébro-spinal équivaut à 10 à 20 % environ de la concentration sérique et peut atteindre 50 % en cas de méningite.

Administration intraveineuse

Chez les nouveau-nés et plus particulièrement les prématurés, l'élimination rénale de l'amikacine est réduite.

Lors d'une étude unique chez des nouveau-nés (1 à 6 jours d'âge post-natal), regroupés selon leur poids de naissance (< 2 000, 2 000-3 000 et > 3 000 g), de l'amikacine a été administrée par voie intramusculaire et/ou intraveineuse, à raison de 7,5 mg/kg. Chez les nouveau-nés de plus de 3 000 g, la clairance était de 0,84 ml/min/kg et la demi-vie terminale de 7 heures environ. Dans ce groupe, le volume de distribution initial et le volume de distribution à l'état d'équilibre étaient, respectivement, de 0,3 ml/kg et 0,5 ml/kg. Dans les groupes de bébés ayant un poids de naissance plus faible, la clairance par kilogramme était inférieure et la demi-vie plus longue. Un dosage répété toutes les 12 heures dans tous les groupes précités n'a pas mis en évidence d'accumulation après 5 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité en administration unique

Le blocage neuromusculaire et la paralysie musculaire ont été mis en évidence chez les animaux de laboratoire ayant reçu des doses élevées d’amikacine.

Toxicité en administration répétée

Lors d'études de toxicologie en administration répétée, les principaux effets ont été une néphrotoxicité et une ototoxicité.

Potentiel mutagène et carcinogène

Aucune étude n'a été menée en ce qui concerne le potentiel mutagène ou carcinogène de l'amikacine.

Toxicité sur la reproduction

Lors d'études sur la toxicité de la reproduction, l'amikacine a entraîné une néphrotoxicité liée à la dose chez des rates gestantes et leurs fœtus. Des études sur la toxicité de la reproduction chez les progénitures de souris, de rats et de lapins ont révélé un taux de mortalité fœtale accru. Il existe un risque potentiel de détérioration de l'oreille interne et des reins chez le fœtus, comme cela a été observé pour la classe des aminoglycosides.

Toxicité locale

Aucune donnée n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

AMIKACINE B. BRAUN 5 mg/ml est une formulation prête à l'emploi qui ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments mais administrée séparément, aux doses et selon la méthode d'administration recommandées.

Les aminoglycosides ne peuvent en aucun cas être mélangés à une solution de perfusion contenant des antibiotiques bêta-lactames (pénicillines ou céphalosporines, par exemple), car cela pourrait entraîner une inactivation physico-chimique de l'autre produit.

Des incompatibilités chimiques sont connues avec l'amphotéricine, les chlorothiazides, l'érythromycine, l'héparine, la nitrofurantoïne, la novobiocine, la phénytoïne, la sulfadiazine, le thiopentone, la chlortétracycline, la vitamine B et la vitamine C. L'amikacine ne peut pas être prémélangée avec ces produits.

L'inactivation qui se produit lorsque des aminoglycosides et des antibiotiques bêta-lactames sont mélangés peut également persister lorsque des échantillons sont prélevés afin de mesurer la concentration d'antibiotiques dans le sérum, ce qui peut entraîner une sous-estimation considérable et par conséquent, des erreurs de dosage et des risques de toxicité. Les prélèvements doivent être traités rapidement. Ils doivent en outre être placés dans de la glace ou de la bêta-lactamase doit y être ajoutée.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture

3 ans.

Après première ouverture du récipient

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en polyéthylène basse densité de 100 ml, disponibles en boîtes de :

· 10 x 100 ml

· 20 x 100 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur, immédiatement après usage.

Pour usage intraveineux uniquement.

A usage unique exclusivement.

Toute solution non utilisée doit être jetée.

Avant d'être administrée, la solution doit être inspectée visuellement afin de s'assurer qu'elle ne contient pas de particules et ne présente aucun changement de couleur.

Seules les solutions limpides et incolores ne contenant aucune particule doivent être utilisées.

La solution doit être administrée à l'aide d'un équipement stérile et suivant une technique aseptique. L'équipement doit être amorcé avec la solution afin d'éviter toute entrée d'air dans le système.

Pour de plus amples informations, reportez-vous à la rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

B. BRAUN MELSUNGEN AG

CARL BRAUN STRASSE 1

34212 MELSUNGEN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 579 529-2 ou 34009 579 529 2 1 : 100 ml en flacon (PEBD). Boîte de 10.

· 300 557-8 ou 34009 300 557 8 6 : 100 ml en flacon (PEBD). Boîte de 10.

· 579 530-0 ou 34009 579 530 0 3 : 100 ml en flacon (PEBD). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.