PLAQUENIL 200 mg, comprimé pelliculé

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ANSM - Mis à jour le : 21/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PLAQUENIL 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Sulfate d'hydroxychloroquine............................................................................................... 200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté (35,25 mg par comprimé pelliculé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes :

· Traitement symptomatique d'action lente de la polyarthrite rhumatoïde.

· Lupus érythémateux discoïde.

· Lupus érythémateux subaigu.

· Traitement d'appoint ou prévention des rechutes des lupus systémiques.

· Prévention des lucites.

Enfants de plus de 6 ans (et d’au moins 31 kg de poids corporel idéal) et adolescents :

· Traitement de l’arthrite juvénile idiopathique (en association avec d’autres traitements).

· Lupus érythémateux discoïde.

· Lupus érythémateux subaigu.

· Traitement d'appoint ou prévention des rechutes des lupus systémiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adulte

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde :

· 2 à 3 comprimés par jour en traitement d'attaque, en 2 ou 3 prises.

· 1 à 2 comprimés par jour en traitement d'entretien, en 1 ou 2 prises.

Lupus érythémateux discoïde ou subaigu :

Initialement 1 à 2 comprimés par jour (200 à 400 mg/jour) jusqu'à disparition des lésions, pouvant être augmentée à 3 comprimés (600 mg) par jour, en cas de non-réponse après 1 à 2 mois.

La posologie est réduite progressivement, après obtention de la rémission, à 100 mg par jour pendant plusieurs mois, voire 200 à 300 mg par semaine sur plusieurs années.

Prévention des rechutes de lupus systémique :

Une posologie quotidienne de sulfate d’hydroxychloroquine ne dépassant pas 6,5 mg/kg de poids idéal est en général suffisante.

Prévention des lucites :

2 à 3 comprimés (soit 400 à 600 mg d'hydroxychloroquine) par jour à débuter 7 jours avant le début de l'exposition solaire, puis à poursuivre pendant les 15 premiers jours.

Population pédiatrique

La dose minimale efficace doit être utilisée et ne doit pas dépasser 6,5 mg/kg/jour de sulfate d’hydroxychloroquine en fonction du poids corporel idéal. Le comprimé à 200 mg ne convient donc pas aux enfants d’un poids idéal inférieur à 31 kg.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés sont à prendre après la fin des repas.

Durée d’administration

Elle peut se prolonger pendant plusieurs mois.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· rétinopathies,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique non adaptée avant cet âge,

· en cas d’association avec le citalopram, l’escitalopram, l'hydroxyzine, la dompéridone et la pipéraquine en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Rétinopathie

Chez les patients atteints d’affections rhumatologiques ou dermatologiques traités au long cours par des doses élevées d’hydroxychloroquine, une rétinopathie peut survenir.

Afin de dépister les complications rétiniennes liées à l’utilisation de ce médicament, qui peut exceptionnellement mener à une maculopathie irréversible, il conviendra de rechercher une anomalie ophtalmologique avant le début ou dans les premières semaines du traitement chez les patients pour lesquels un traitement au long cours est envisagé.

Cette recherche d’une anomalie ophtalmologique peut être effectuée par un questionnaire ciblé sur les troubles visuels, un examen du champ visuel et une tomographie en cohérence optique, complété si besoin par un fond d’œil avec clichés en autofluorescence et une éléctrorétinographie multifocale.

Le caractère dose dépendant des effets indésirables oculaires ayant été établi, il conviendra de rechercher la dose minimale efficace.

En cours de traitement, les modalités et la fréquence de surveillance ophtalmologique sont à définir en fonction de :

· La dose quotidienne prescrite :

Les doses d’hydroxychloroquine inférieures à 6,5 mg/kg/j sont considérées comme les doses à faible risque chez les patients présentant un poids idéal. Les taux d’hydroxychloroquine retrouvés dans le tissu adipeux étant très faibles, le poids absolu ne devra pas être utilisé dans la détermination de la dose à administrer chez les patients obèses.

· La durée du traitement :

Aux doses inférieures à 6,5 mg/kg/j, le risque de perte permanente de l’acuité visuelle est considéré comme faible pendant les 10 premières années de traitement.

· La présence de facteurs de risque supplémentaires comme l’âge du patient supérieur à 65 ans, l’insuffisance rénale chronique, l’existence éventuelle d’une atteinte oculaire préalable.

Chez les patients avec une acuité visuelle normale, traités par des doses d’hydroxychloroquine considérées comme des doses à faible risque et sans autre facteur de risque préalable, un suivi ophtalmologique peut être effectué une fois par an.

Chez les patients ayant une anomalie ophtalmologique préexistante ou un autre facteur de risque, un suivi ophtalmologique adapté plus rapproché peut être effectué.

Si une perturbation visuelle se produit (acuité visuelle, vision des couleurs...), le médicament devra être immédiatement interrompu et le patient suivi attentivement en raison d’une aggravation possible de l’anomalie. Des modifications rétiniennes (et des perturbations visuelles) peuvent progresser même après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Hypoglycémie

L’hydroxychloroquine peut provoquer une hypoglycémie sévère avec perte de connaissance pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez des patients traités ou non par des médicaments antidiabétiques (voir rubriques 4.5 et 4.8). Les patients traités par hydroxychloroquine doivent être informés de ce risque et des symptômes associés.

Le taux de glucose sanguin devra être contrôlé et si nécessaire le traitement sera revu devant des symptômes cliniques évocateurs d’une hypoglycémie au cours du traitement par PLAQUENIL.

Allongement de l’intervalle QTc

L'hydroxychloroquine a le potentiel d’allonger l'intervalle QTc chez certains patients à risque.

L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis documenté et/ou des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT tels que :

· maladie cardiaque, par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde,

· affections pro-arythmiques, par exemple bradycardie (< 50 bpm)

· antécédents de dysrythmies ventriculaires

· hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées

· traitement concomitant par des agents allongeant l’intervalle QT (voir rubrique 4.5) car le risque d’arythmies ventriculaires pourrait alors être accru.

L’amplitude de l’allongement de l’intervalle QT peut augmenter avec l’augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée (voir également rubriques 4.8 et 4.9).

Toxicité cardiaque chronique

Des cas de cardiomyopathie menant à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale dans certains cas ont été rapportés chez des patients traités par PLAQUENIL (voir rubriques 4.8 et 4.9). Le suivi clinique des signes et symptômes de cardiomyopathie est conseillé et PLAQUENIL doit être arrêté si une cardiomyopathie se développe. Une toxicité chronique doit être recherchée quand des troubles de la conduction (bloc de branche/bloc auriculo-ventriculaire) aussi bien que de l’hypertrophie bi ventriculaire sont diagnostiqués (voir rubrique 4.8).

Risque carcinogène

Les données de carcinogénicité animales sont disponibles seulement pour une espèce pour la substances apparentée chloroquine et cette étude était négative (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, les données sont insuffisantes pour écarter un risque augmenté de cancer chez les patients recevant un traitement au long cours.

Comportement suicidaire et troubles psychiatriques

Des comportements suicidaires et des troubles psychiatriques ont été rapportés chez certains patients traités par l'hydroxychloroquine (voir rubrique 4.8). Les effets indésirables psychiatriques se produisent généralement au cours du premier mois suivant le début du traitement par l’hydroxychloroquine et ont également été rapportés chez des patients sans antécédents de troubles psychiatriques. Il est conseillé aux patients de consulter un médecin rapidement s'ils ressentent des symptômes psychiatriques pendant le traitement.

Pustulose exanthématique aiguë généralisée

La survenue en début de traitement d’un érythème généralisé fébrile associé à des pustules doit faire suspecter une pustulose exanthématique généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration.

Autres surveillances pour des traitements au long cours

Les patients sous traitement au long cours doivent avoir une surveillance régulière de l’hémogramme et le traitement doit être arrêté en cas d’anomalies de celui-ci.

De rares cas d’agranulocytose, d’aplasie médullaire (nécessitant une surveillance régulière de l’hémogramme) ont été rapportés. Lors de la survenue de tels effets, le traitement par PLAQUENIL doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.8).

Des neuromyopathies ont été rapportées. Elles peuvent être réversibles mais la récupération peut prendre plusieurs mois. Lors de la survenue de tels effets, le traitement par PLAQUENIL doit être arrêté immédiatement (voir rubrique 4.8).

Tous les patients sous traitement au long cours doivent être soumis à un examen périodique des fonctions des muscles squelettiques et des réflexes tendineux. Si une faiblesse apparaît, le traitement doit être arrêté (Voir rubrique 4.8).

Des troubles extrapyramidaux peuvent survenir avec PLAQUENIL.

Précautions d’emploi

Utilisation prudente de l’hydroxychloroquine en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (adapter la posologie), de psoriasis (aggravation des lésions).

Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prise d’hydroxychloroquine peut déclencher la survenue d’une crise aiguë.

L’hydroxychloroquine appartient à la classe des amino-4-quinoléines. D’autres médicaments de cette classe ont entraîné une hémolyse aiguë chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD.

Bien qu’aucun cas d’hémolyse n’ait été rapporté avec cette substance, par principe, sa prescription chez ces personnes doit prendre en compte ce risque et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est recommandé. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d’une hémolyse éventuelle devra être dépistée.

Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles aux effets toxiques des amino-4-quinoléines. Par conséquent, les patients doivent être avertis de la nécessité de garder PLAQUENIL hors de la portée des enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

+ Citalopram ou escitalopram ou hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

+ Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT / susceptibles d’induire une arythmie cardiaque

L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, par exemple les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques et certains anti-infectieux (les antibactériens comme les fluoroquinolones (par exemple la moxifloxacine), les macrolides (par exemple l’azithromycine), les antirétroviraux (par exemple le saquinavir), les antifongiques (par exemple le fluconazole), les médicaments antiparasitaires (par exemple la pentamidine) en raison du risque accru d’arythmie ventriculaire (voir rubriques 4.4, 4.8 et 4.9). L’halofantrine ne doit pas être administrée en association avec l'hydroxychloroquine.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l’association et après l’arrêt de l’hydroxychloroquine.

+ Substrats de la glycoprotéine-P

Le potentiel d’inhibition de l'hydroxychloroquine sur les substrats de la P-gp n'a pas été évalué. Les observations in vitro montrent que toutes les autres aminoquinoléines testées inhibent la P-gp. Par conséquent, il existe un potentiel d'augmentation des concentrations de substrat de la P-gp lorsque l'hydroxychloroquine est administrée de façon concomitante.

Une augmentation des taux sériques de digoxine a été rapportée lorsque la digoxine et l'hydroxychloroquine ont été coadministrés. La prudence est conseillée (par exemple, par la surveillance des effets indésirables ou des concentrations plasmatiques, selon le cas) lorsque des substrats à index thérapeutique étroit de la P-gp (par exemple la digoxine, la ciclosporine, le dabigatran) sont administrés de façon concomitante.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l’hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’hydroxychloroquine et après son arrêt.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption digestive de l’hydroxychloroquine.

L'administration concomitante avec des antiacides contenant du magnésium ou du kaolin peut entraîner une réduction de l'absorption de la chloroquine. Par extrapolation, l'hydroxychloroquine doit donc être administrée à au moins deux heures d'intervalle avec les antiacides ou le kaolin.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de l’hydroxychloroquine (plus de 2 heures, si possible).

Associations à prendre en compte

+ Médicaments inhibiteurs enzymatiques

+ Cimétidine

Ralentissement de l’élimination de l’hydroxychloroquine et risque de surdosage. L'utilisation concomitante de la cimétidine, un inhibiteur faible/modéré de plusieurs cytochromes, dont le CYP2C8 et le CYP3A4, a entraîné une multiplication par deux de l'exposition à la chloroquine. Par extrapolation, en raison des similitudes de structure et de voies d'élimination métabolique entre l'hydroxychloroquine et la chloroquine, une interaction similaire peut être observée pour l'hydroxychloroquine.

+ Autres

La prudence est recommandée (par exemple, la surveillance des effets indésirables) lorsque des inhibiteurs forts ou modérés du CYP2C8 et du CYP3A4 (par exemple le gemfibrozil, le clopidogrel, le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine, le jus de pamplemousse) sont administrés de façon concomitante.

+ Médicaments inducteurs enzymatiques

Une efficacité insuffisante de l'hydroxychloroquine a été rapportée lorsque la rifampicine, un puissant inducteur du CYP2C8 et du CYP3A4, a été administrée en concomitance. La prudence est conseillée (par exemple, par la surveillance de l'efficacité) lorsque des inducteurs puissants du CYP2C8 et du CYP3A4 (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) sont administrés de façon concomitante.

+ Substrats du CYP2D6

Chez des patients recevant de l'hydroxychloroquine et une dose unique de métoprolol, un ligand du CYP2D6, la Cmax et l'ASC du métoprolol ont été multipliées par 1,7, ce qui suggère que l'hydroxychloroquine est un faible inhibiteur du CYP2D6. La prudence est conseillée (par exemple, par la surveillance des effets indésirables ou des concentrations plasmatiques, selon le cas) lorsque des substrats du CYP2D6 à index thérapeutique étroit (par exemple la flécaïnide, la propafénone) sont administrés de façon concomitante.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

L’utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Risque accru de convulsions.

+ Médicaments antiépileptiques

L’activité des médicaments antiépileptiques peut être altérée en cas de prise concomitante d’hydroxychloroquine.

+ Médicaments hypoglycémiants

L’utilisation d’hypoglycémiants avec l’hydroxychloroquine peut entraîner une majoration de l’effet hypoglycémiant de l’hydroxychloroquine.

+ Autres associations

Dans une étude d’interaction simple dose, il a été rapporté que la chloroquine réduit la biodisponibilité du praziquantel. Il n’existe pas de données sur un effet similaire en cas de traitement par hydroxychloroquine. Par extrapolation, en raison de similarités de structure et de paramètres pharmacocinétiques entre l’hydroxychloroquine et la chloroquine, un effet similaire peut être attendu pour PLAQUENIL.

Il existe un risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire alpha-galactosidase quand l’hydroxychloroquine est administré concomitamment à des médicaments à base d’agalsidase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Un nombre modéré de données chez des femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses prospectives) lors d’études observationnelles, ainsi qu’une méta-analyse avec une exposition importante à long terme (principalement dans l’indication des maladies auto-immunes) n’ont pas montré une augmentation statistiquement significative du risque de malformations congénitales ou de toxicité foeto/neonatale en lien avec l’hydroxychloroquine. Des études sur animaux avec la chloroquine (structure similaire) ont montré une toxicité sur la reproduction après une exposition importante de la femelle gestante (Voir section 5.3).

Chez l'Homme, l'hydroxychloroquine traverse le placenta, les concentrations sanguines chez le fœtus sont similaires aux concentrations sanguines maternelle.

L’hydroxychloroquine doit être évité pendant la grossesse sauf si de l’avis du médecin, le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels encourus. Si le traitement avec l’hydroxychloroquine est nécessaire durant la grossesse, la dose efficace la plus faible devra être utilisée

En cas de traitement prolongé pendant la grossesse, tenir compte pour le suivi de l'enfant, du profil d'effets indésirables de l'hydroxychloroquine, notamment ophtalmologiques.

Allaitement

L'hydroxychloroquine passe dans le lait maternel (en moyenne 2% de la dose maternelle après ajustement sur les poids corporels respectifs). Les données disponibles de sécurité chez l’enfant allaité ne permettent pas de conclure à un risque. L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ce médicament.

Fertilité

Les études chez l’animal ont montré une altération de la fertilité masculine pour la chloroquine (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données pertinentes chez l’Homme pour l’hydroxychloroquine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de troubles de l'accommodation attachés à l'emploi de ce produit.

4.8. Effets indésirables  

La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets oculaires

Fréquent :

· Une vision floue due à des troubles de l'accommodation peut survenir. Elle est dose dépendante.

Peu Fréquent :

· Des modifications au niveau de la cornée (œdème, dépôts cornéens) ont été rapportées. Soit elles sont asymptomatiques, soit elles provoquent des perturbations telles que des halos ou une photophobie. Elles sont réversibles à l'arrêt du traitement.

· Des rétinopathies avec des anomalies de la pigmentation rétinienne et du champ visuel (incluant l’amputation du champ visuel) ont été rapportées et imposent l’arrêt immédiat du traitement.

· Les formes précoces des atteintes rétiniennes semblent être réversibles à l’arrêt de l’hydroxychloroquine. Ces atteintes rétiniennes peuvent être asymptomatiques au début ou peuvent se manifester par la survenue de scotomes à type d’anneau paracentral et péricentral ou des scotomes temporaux et de visions anormales des couleurs. Il existe cependant un risque de progression de cette atteinte même après l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée :

· Des cas de maculopathies et de dégénérescence maculaire ont été rapportés et peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

· Douleur abdominale, nausées.

Fréquent :

· Diarrhées, vomissements.

Ces symptômes disparaissent généralement dès la réduction de la dose ou à l’arrêt du traitement.

Effets cutanéo-muqueux

Fréquent :

· Prurit, éruption cutanée.

Peu fréquent :

· Modification ardoisée de la pigmentation de la peau ou des muqueuses, décoloration des cheveux, alopécie. Ces anomalies disparaissent généralement après l’arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée :

· Eruptions bulleuses incluant l’érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS syndrome), photosensibilité, dermite exfoliative, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.4).

· La PEAG est à distinguer du psoriasis, bien que PLAQUENIL puisse provoquer une aggravation de psoriasis. La PEAG peut être associée à de la fièvre et une hyperleucocytose. L’issue est généralement favorable après arrêt du traitement.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée :

· Des myopathies ont été rapportées conduisant à une faiblesse progressive et à une atrophie des groupes de muscles proximaux. Ces myopathies peuvent être réversibles après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée :

· Cardiomyopathie qui peut mener à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale dans certains cas (voir rubriques 4.4 et 4.9). Une toxicité chronique doit être recherchée quand des troubles de la conduction (bloc de branche / bloc auriculo-ventriculaire) ou une hypertrophie ventriculaire sont diagnostiqués (voir rubrique 4.4). L’arrêt du médicament peut conduire à la guérison.

· Allongement de l’intervalle QT chez les patients à risque pouvant entraîner une arythmie (torsades de pointes, tachycardie ventriculaire) (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

· Aplasie médullaire (voir rubrique 4.4), anémies, anémies aplasiques, agranulocytoses, leuconeutropénies et thrombocytopénies.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent :

· Vertiges, acouphènes.

Fréquence indéterminée :

· Surdité.

Troubles du système nerveux

Fréquent :

· Céphalées.

Fréquence indéterminée :

· Convulsions, neuropathie périphérique : diminution des réflexes ostéo-tendineux, et anomalies de la conduction nerveuse (voir rubrique 4.4), troubles extrapyramidaux tels que dystonie, dyskinésie et tremblements (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques

Fréquent :

· Labilité affective.

Peu fréquent :

· Nervosité.

Fréquence indéterminée :

· Comportement suicidaire, psychose, dépression, hallucinations, anxiété, agitation, confusion, délires, état maniaque et troubles du sommeil.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

· Anomalies des tests de la fonction hépatique.

Fréquence indéterminée :

· Hépatite fulminante.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée :

· Urticaire, angiœdème et bronchospasme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

· Anorexie.

Fréquence indéterminée :

· Hypoglycémie.

· Possibilité de crise aiguë de porphyrie chez les sujets atteints de porphyrie intermittente ou d'hémolyse aiguë chez les porteurs d'un déficit en Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes de surdosage en hydroxychloroquine :

· Doses absorbées ≥ 25mg/kg.

Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. En cas d’intoxication grave, un élargissement du complexe QRS, des bradycardies, un rythme nodal, un allongement de l’intervalle QT, un bloc auriculo-ventriculaire, une tachycardie ventriculaire, des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire peuvent survenir. Certains symptômes sont de valeur pronostique très péjorative : hypotension, collapsus cardiovasculaire, signes ECG (aplatissement de l’onde T, allongement de l’espace QT, élargissement du QRS) ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement. Une hypokaliémie peut avoir lieu, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L’évolution peut être fatale en cas d’insuffisance cardiaque, respiratoire ou de dysrythmie cardiaque.

Conduite à tenir :

Toute suspicion d’intoxication par l’hydroxychloroquine impose l’hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par l’hydroxychloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d’urgence. En attendant l’ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d’intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d’urgence suivant est préconisé :

· Adrénaline : 0,25 microgramme/kg/min.

· Intubation, ventilation assistée.

· Diazépam : 2 mg/kg en 30 minutes, puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.

L’hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de l’hydroxychloroquine en cas d’intoxication (la clairance de dialyse représente 15% de la clairance totale). L’acidification des urines, l’hémodialyse, la dialyse péritonéale et l’exsanguinotransfusion n’apportent pas de bénéfice en cas de surdosage à l’hydroxychloroquine.

Un surdosage en amino-4-quinoléine est particulièrement dangereux chez les nourrissons. De faibles doses de 1 à 2 g se sont avérées mortelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments des désordres musculo-squelettiques

(M : appareil locomoteur)

(D : dermatologie)

La substitution du groupe hydroxyéthyl au groupement éthyl sur la chaîne latérale de la 4-amino-quinoléïne lui confère une action anti-inflammatoire et antalgique.

L'effet antalgique peut apparaître rapidement. L'action sur les signes articulaires est en général retardée.

Un ralentissement de la vitesse de sédimentation peut être observé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Une étude réalisée (en 1989) chez 5 volontaires sains montre que l’hydroxychloroquine est bien absorbée. Sa biodisponibilité absolue a été estimée à environ 79 % (écart-type de 12 %). Après administration orale, les concentrations maximales plasmatiques ou sanguines sont atteintes en 3 à 4 heures environ.

Distribution

Au niveau sanguin, l’hydroxychloroquine s’accumule au niveau des hématies. Le rapport concentrations dans le sang par concentrations plasmatique est d’environ 7,2. La liaison aux protéines plasmatiques est modérée, d’environ 50%. L’hydroxychloroquine est caractérisée par un grand volume de distribution (5500 l, lorsqu'on l'évalue à partir des concentrations sanguines, 44 000 l, lorsqu'on l'évalue à partir des concentrations plasmatiques), en raison de son accumulation importante dans les tissus et de sa distribution dans de nombreux tissus et cellules sanguines.

Biotransformation

Le métabolisme de l’hydroxychloroquine n’est pas clairement élucidé. Les données disponibles suggèrent que l’hydroxychloroquine est principalement métabolisée en désethylhydroxychloroquine et en deux autres métabolites communs avec la chloroquine, la désethylchloroquine et bidésethylhydroxychloroquine. Les voies métaboliques, notamment l’implication des cytochromes P450, ne sont pas connues. On peut extrapoler à partir de la chloroquine, que l'hydroxychloroquine pourrait être métabolisée in vitro par les mêmes cytochromes que la chloroquine, à savoir les CYP2C8 et CYP3A, et dans une moindre mesure par le CYP2D6. Après administration orale chronique et répétée de 200 mg et 400 mg de sulfate d'hydroxychloroquine une fois par jour à des patients adultes atteints de lupus ou de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient respectivement d'environ 450-490 ng/mL et 870-970 ng/mL dans le sang.

Les prévisions des études pharmacocinétiques à dose unique indiquent que l'état d'équilibre des concentrations sanguines est atteint dans les 4 mois suivant le traitement.

Excrétion

L’hydroxychloroquine présente un profil d’élimination multiphasique avec une longue demi-vie d’élimination terminale de 30 à 50 jours correspondant à un relargage de l’hydroxychloroquine à partie des tissus profonds. L’excrétion est majoritairement fécale. Approximativement 20-25% du produit inchangé est éliminé par voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données de la littérature disponibles à ce jour ont montré que la chloroquine provoque des mutations géniques et/ou des cassures chromosomiques dans des études in vitro et/ou in vivo.

Sur la base de rapports de littérature, des effets fœto-létaux et tératogènes (malformations oculaires) ont été rapportés chez les rats après administration de doses de chloroquine élevées supérieures ou égales à 250 mg/kg. Les études auto-radiographiques ont montré que lorsqu’elle est administrée en début ou en fin de la gestation, la chloroquine s’accumule dans les yeux et les oreilles.

Une étude effectuée sur des rats mâles après 30 jours de traitement avec la chloroquine par voie orale à 5 mg/jour a montré des modifications des paramètres spermatiques (viabilité, morphologie), et une diminution des concentrations de testostérone, du poids des testicules, de l’épididyme, des vésicules séminales et de la prostate. Une diminution du taux de fertilité a également été observée chez le rat après administration intrapéritonéale de 10 mg/kg/jour.

Sur la base des études conduites, il a été démontré que l’hydroxychloroquine n’était pas génotoxique.

Aucune étude pertinente de cancérogénicité n’est disponible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, povidone, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 364 414 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.