IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé

CIS 69531658

Informations à jour au 22 décembre 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 22/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Moxifloxacine ................................................................................................................ 400,00 mg

sous forme de chlorhydrate de moxifloxacine ................................................................. 436,80 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : le comprimé pelliculé contient 68 mg de lactose monohydraté (= 66,56 mg de lactose) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé oblong, rouge mat, avec faces convexes, de dimension 17 x 7 mm, et gravé « M400 » sur une face et « BAYER » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé, est indiqué chez les patients âgés de 18 ans et plus dans le traitement des infections bactériennes suivantes causées par des bactéries sensibles à la moxifloxacine (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Dans les indications suivantes, la moxifloxacine doit être utilisée uniquement lorsque les autres antibiotiques habituelement recommandés pour le traitement de ces infections, sont jugés inappropriés:

· sinusite aiguë d’origine bactérienne

· exacerbation aiguë de broncho-pneumopathie chronique obstructive, y compris bronchite chronique

Dans les indications suivantes, la moxifloxacine doit être utilisée lorsque les antibiotiques, recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés ou lorsque ces antibiotiques n’ont pas été efficaces dans le traitement de l’infection :

· pneumonies communautaires à l’exception des formes sévères

· infections gynécologiques hautes d’intensité légère à modérée (y compris salpingites et endométrites), non associées à un abcès tubo-ovarien ou pelvien.

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé est déconseillé en monothérapie dans le traitement des infections gynécologiques hautes d’intensité légère à modérée ; IZILOX 400 mg comprimé pelliculé doit être administré en association avec un autre antibiotique approprié (par exemple, une céphalosporine) en raison de l’augmentation du taux de résistance de Neisseria gonorrhoeae à la moxifloxacine, sauf si une telle résistance peut être exclue (voir rubriques 4.4 et 5.1).

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé peut aussi être utilisé en relais d’un traitement intraveineux initial de moxifloxacine chez les patients ayant montré une amélioration de leur état dans les indications suivantes :

· pneumonies communautaires

· infections compliquées de la peau et des tissus mous

IZILOX 400 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé en traitement initial des pneumonies communautaires sévères ou de tous types d’infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie (Adulte)

La dose recommandée est d’un comprimé pelliculé à 400 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale/ hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le patient ayant une insuffisance rénale y compris sévère, et chez le patient en dialyse chronique c’est à dire sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (voir rubrique 5.2).

Les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.3).

Autres populations particulières

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez le sujet âgé et chez le patient de faible poids corporel.

Population pédiatrique

La moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans). L’efficacité et la sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez les enfants et les adolescents n’a pas été établie (voir rubrique 4.3).

Mode d'administration

Le comprimé pelliculé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide et peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Durée d'administration

La durée recommandée du traitement par IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé, est la suivante :

· exacerbation aiguë de broncho-pneumopathie chronique obstructive, y compris bronchite chronique : 5-10 jours

· pneumonies communautaires : 10 jours

· sinusites aiguës bactériennes : 7 jours

· infections gynécologiques hautes d’intensité légère à modérée : 14 jours

Les essais cliniques ont porté sur une durée maximale de traitement par Izilox 400 mg comprimé pelliculé de 14 jours.

Traitement séquentiel (administration intraveineuse suivie d’une administration orale)

Dans les essais cliniques avec traitement séquentiel, la majorité des patients ont bénéficié d’un relais oral dans les 4 jours (pneumonies communautaires) ou les 6 jours (infections compliquées de la peau et des tissus mous) qui ont suivi le début du traitement par voie IV. La durée totale de traitement (IV puis oral) recommandée est de 7-14 jours pour les pneumonies communautaires et de 7-21 jours pour les infections compliquées de la peau et des tissus mous.

La dose recommandée (400 mg par jour) et les durées de traitement pour chaque indication ne doivent pas être dépassées.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la moxifloxacine, aux autres quinolones ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· Patients âgés de moins de 18 ans,

· Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone.

Lors d’investigations précliniques et d’études cliniques menées chez l’homme, des modifications de l’activité électrophysiologique cardiaque, sous forme d’un allongement de l’intervalle QT, ont été observées avec la moxifloxacine. Pour ces raisons, la moxifloxacine est donc contre indiquée chez les patients présentant :

· un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QT,

· des troubles hydroélectrolytiques, en particulier une hypokaliémie non corrigée,

· une bradycardie cliniquement significative,

· une insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche cliniquement significative,

· des antécédents de troubles du rythme cliniquement significatifs.

La moxifloxacine ne doit pas être utilisée en même temps que d’autres molécules provoquant un allongement de l’intervalle QT (voir également rubrique 4.5).

Compte tenu de données cliniques limitées, la moxifloxacine est également contre-indiquée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (Child Pugh C) et chez les patients ayant un taux de transaminases 5 fois supérieur à la normale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’utilisation de la moxifloxacine doit être évitée chez les patients ayant présenté des effets indésirables graves lors de l’utilisation antérieure de médicaments contenant une quinolone ou une fluoroquinolone (voir rubrique 4.8). Le traitement de ces patients par la moxifloxacine devra être instauré uniquement en l’absence d’alternative thérapeutique et après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque (voir également rubrique 4.3).

Le bénéfice d’un traitement par moxifloxacine, en particulier pour les infections peu sévères, doit être contrebalancé avec les informations contenues dans la rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ».

Allongement de l’intervalle QTc et conditions cliniques potentiellement associées à un allongement de l’intervalle QTc

La moxifloxacine entraîne un allongement de l'intervalle QTc sur l’électrocardiogramme de certains patients. L’analyse d’électrocardiogrammes réalisés lors du programme de développement clinique montre sous moxifloxacine un allongement de l’intervalle QTc de 6 msec ± 26 msec, soit 1,4% comparé à la valeur basale. L’intervalle QTc à l’état basal ayant tendance à être plus long chez les femmes que chez les hommes, celles-ci peuvent être plus sensibles aux médicaments allongeant l’intervalle QTc. Les patients âgés peuvent également être plus sensibles aux effets des médicaments sur l’intervalle QT.

Les médicaments hypokaliémiants doivent être utilisés avec précaution chez les patients traités par moxifloxacine (voir aussi rubriques 4.3 et 4.5).

La moxifloxacine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant des conditions pro-arythmogènes (en particulier les femmes et les patients âgés) telle qu’une ischémie aiguë myocardique ou un allongement de l’intervalle QT en raison d’une possible augmentation du risque d’arythmie ventriculaire (incluant les torsades de pointes) et d’arrêt cardiaque (voir aussi la rubrique 4.3).

L’allongement de l’intervalle QT paraît dose-dépendant. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée.

En cas de survenue d’arythmie cardiaque avec la moxifloxacine, le traitement doit être arrêté et un ECG de contrôle effectué.

Réactions d’hypersensibilité et allergiques

Des réactions d’hypersensibilité et allergiques ont été rapportées avec les fluoroquinolones dont la moxifloxacine après une première administration.

Des réactions anaphylactiques peuvent évoluer en choc mettant en jeu le pronostic vital, même après une première administration. Si des signes cliniques de réactions d’hypersensibilité sévères apparaissent, le traitement par la moxifloxacine doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré (par exemple, un traitement du choc).

Troubles hépatiques sévères

Des cas d’hépatites fulminantes pouvant aboutir à une insuffisance hépatique (parfois fatale) ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de consulter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes ou des signes d’hépatite fulminante tels qu’une asthénie d’apparition rapide associée à un ictère, des urines foncées, une tendance au saignement ou une encéphalopathie hépatique, apparaissent.

Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés en cas d’apparition de symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyse épidermique toxique (également connue sous le nom de syndrome de Lyell), le syndrome de Stevens-Johnson et la Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG), pouvant engager le pronostic vital voire être fatals, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, la moxifloxacine doit être arrêtée immédiatement et un autre traitement doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un syndrome de Stevens Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) lors de l'utilisation de moxifloxacine, le traitement par la moxifloxacine ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Patients prédisposés aux convulsions

Les quinolones sont connues pour favoriser la survenue de convulsions. La moxifloxacine doit être utilisée avec précaution chez des patients présentant des troubles du système nerveux central ou en présence d’autres facteurs de risque susceptibles de prédisposer à des convulsions ou d’abaisser le seuil épileptogène. En cas de convulsions, le traitement par la moxifloxacine doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellement irréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, portant sur différents ’organes, parfois avec atteintes multiples (musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolones, indépendamment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Le traitement par la moxifloxacine doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patients doivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices se traduisant par des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblesse musculaire ont été rapportés chez des patients traités par des quinolones et des fluoroquinolones. Afin de prévenir une évolution vers un état potentiellement irréversible, les patients traités par la moxifloxacine doivent être invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure, des picotements, un engourdissement ou une faiblesse apparaissent (voir rubrique 4.8).

Réactions psychiatriques

Des réactions psychiatriques peuvent apparaître même après la première administration de quinolones dont la moxifloxacine. Dans de très rares cas, les réactions dépressives ou psychotiques ont conduit à des pensées suicidaires ou des actes d’auto-agression tels que des tentatives de suicide (voir rubrique 4.8). Dans le cas où le patient présenterait ces réactions, le traitement doit être interrompu et des mesures appropriées mises en place. La prudence est recommandée si la moxifloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Diarrhée associée à l’antibiotique dont colite

Une diarrhée et une colite associées à l’antibiotique, y compris une colite pseudo-membraneuse et une diarrhée à Clostridium difficile, ont été rapportées avec l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, dont la moxifloxacine ; les manifestations peuvent varier de la diarrhée légère à la colite fatale. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée sévère durant ou suite à l’utilisation de moxifloxacine. Si une diarrhée ou une colite associée à l’antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement antibiotique en cours, y compris la moxifloxacine, doit être interrompu et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être mises en place immédiatement. De plus, des mesures appropriées de contrôle de l’infection doivent être prises afin de limiter le risque de transmission. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués chez les patients qui développent une diarrhée sévère.

Patients atteints de myasthénie

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

Tendinite et rupture des tendons

Des tendinites et des ruptures de tendons (affectant particulièrement mais pas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures du traitement par les quinolones et les fluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture de tendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solides et ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent, l’utilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée.

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux, inflammation), le traitement par la moxifloxacine doit être interrompu et le recours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteints doivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie apparaissent.

Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/incompétence des valves cardiaques

Les études épidémiologiques font état d'un risque accru d'anévrisme et de dissection aortiques, en particulier chez les personnes âgées, ainsi que de régurgitation de la valve aortique et la valve mitrale après la prise de fluoroquinolones. Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après une évaluation attentive des bénéfices potentiels et des risques encourus, et qu’après avoir envisagé d'autres options thérapeutiques en cas d’antécédents familiaux confirmés d'anévrisme ou de valvulopathie cardiaque congénitale, ou en cas d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique ou encore de valvulopathie cardiaque préexistant(e) diagnostiqué(e), ou en présence d'autres facteurs de risque ou conditions prédisposant

- à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. troubles du tissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos, syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthrite rhumatoïde) ou encore

- à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troubles vasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes [maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren) ou encore

- à la régurgitation/l’incompétence des valves cardiaques (par ex. endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture des valves aortiques peut également être augmenté chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin dans un service d'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitations cardiaques ou du développement d'un oedème de l'abdomen ou des membres inférieurs.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les patients âgés présentant des troubles de la fonction rénale doivent utiliser la moxifloxacine avec précaution s’ils ne peuvent s’hydrater correctement car la déshydratation peut augmenter le risque d’insuffisance rénale.

Troubles de la vision

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Troubles de la glycémie

Comme avec toutes les fluoroquinolones, des troubles de la glycémie, incluant l’hypoglycémie et l’hyperglycémie, ont été rapportés avec la moxifloxacine (voir rubrique 4.8). Chez les patients traités par la moxifloxacine, les troubles de la glycémie sont apparus principalement chez les patients diabétiques âgés recevant un traitement concomitant par un agent hypoglycémiant oral (par exemple une sulfonylurée) ou par l’insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Prévention des réactions de photosensibilité

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients traités par quinolones. Cependant, les études ont montré que le risque d’induire une photosensibilité serait plus faible avec la moxifloxacine. Toutefois, les patients doivent être informés d’éviter l’exposition aux rayons UV ou une exposition solaire forte et/ou prolongée pendant leur traitement par moxifloxacine.

Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les patients ayant des antécédents familiaux ou un déficit acquis en glucose-6-phosphate déshydrogénase sont prédisposés à la survenue de réactions hémolytiques lors d’un traitement par quinolones. Ainsi, la moxifloxacine doit donc être administrée avec prudence chez ce type de patients.

Patientes présentant une infection gynécologique haute

Un traitement par IZILOX 400 mg comprimé pelliculé est déconseillé chez les patientes ayant une infection gynécologique haute compliquée (par exemple, associée à un abcès tubo-ovarien ou pelvien) pour laquelle un traitement par voie intraveineuse est indiqué.

Les infections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluroquinolones. Aussi, la moxifloxacine en traitement empirique doit être administrée en association avec un autre antibiotique approprié (par exemple, une céphalosporine), sauf si une résistance à la moxifloxacine peut être exclue. Si aucune amélioration clinique n’est observée après 3 jours de traitement, le traitement devra être réévalué.

Patients avec des infections compliquées de la peau et des tissus mous particulières

L’efficacité clinique de la moxifloxacine par voie intraveineuse dans le traitement des infections sur brûlures sévères, des fasciites, et des infections du pied diabétique avec ostéomyélite n’a pas été établie.

Interférence avec les tests biologiques

Un traitement par moxifloxacine peut interférer avec la recherche de Mycobacterium spp. en inhibant la croissance bactérienne, donnant des résultats faussement négatifs dans les prélèvements de patients en cours de traitement par la moxifloxacine.

Patients avec infections à SARM

La moxifloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). En cas d’infection suspectée ou confirmée à SARM, un traitement avec un antibiotique approprié doit être débuté (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de la moxifloxacine est contre-indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3.) en raison d’effets indésirables observés sur le cartilage de jeunes animaux (voir rubrique 5.3).

Informations sur les excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions avec des médicaments

Un effet additif sur l’allongement de l’intervalle QT ne peut être exclu lors de l’administration conjointe de moxifloxacine et d’autres médicaments pouvant allonger l’intervalle QTc. Cet effet peut entrainer une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Aussi, l’administration simultanée de moxifloxacine et de l’un des médicaments suivants est contre-indiquée (voir aussi rubrique 4.3) :

· antiarythmiques de classe IA (par exemple : quinidine, hydroquinidine, disopyramide),

· antiarythmiques de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

· antipsychotiques (par exemple : phénothiazines, pimozide, sertindole, halopéridol, sultopride),

· antidépresseurs tricycliques,

· certains antimicrobiens (saquinavir, sparfloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludiques particulièrement halofantrine),

· certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),

· autres (cisapride, vincamine IV, bépridil, diphemanil).

La moxifloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie (par exemple diurétiques de l’anse et diurétiques thiazidiques, laxatifs et lavements (à fortes doses), corticoïdes, amphotéricine B) ou induire une bradycardie cliniquement significative.

Un intervalle d’environ six heures doit être respecté entre l’administration de moxifloxacine et la prise de spécialités contenant des cations bivalents ou trivalents (par exemple : antiacides à base de magnésium ou d’aluminium, comprimés de didanosine, sucralfate et spécialités contenant du fer ou du zinc).

L’administration concomitante de charbon avec un comprimé de moxifloxacine dosé à 400 mg conduit à une réduction marquée de l’absorption et une biodisponibilité systémique réduite de plus de 80% de la moxifloxacine. L’utilisation concomitante de ces deux médicaments est à éviter (sauf dans le cas d’un surdosage, voir rubrique 4.9).

Après administration répétée chez le volontaire sain, la moxifloxacine augmente la C_max de la digoxine d’environ 30 % sans conséquence sur l'AUC ni sur la concentration résiduelle. Aussi, aucune précaution d’emploi n’est nécessaire lors d’une administration conjointe de moxifloxacine et de digoxine.

Lors d’études menées chez les patients diabétiques, l’administration concomitante de moxifloxacine orale et de glibenclamide a conduit à une diminution d’environ 21 % des C_max de glibenclamide.

L’association de glibenclamide et de moxifloxacine peut théoriquement provoquer une hyperglycémie légère et transitoire. Cependant, les modifications pharmacocinétiques du glibenclamide observées n’ont pas eu de traduction pharmacodynamique (glycémie, insulinémie). Aucune interaction cliniquement significative n’a donc été constatée entre la moxifloxacine et le glibenclamide.

Modifications de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques, notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des tétracyclines, du cotrimoxazole et certaines céphalosporines. Le contexte infectieux et inflammatoire, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part de la maladie infectieuse et du traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR (international normalised ratio). Aussi, il sera prudent d’effectuer un contrôle plus fréquent de l’INR et si nécessaire, d’adapter la posologie de l’anticoagulant oral.

Les études cliniques n’ont montré aucune interaction avec les médicaments suivants : ranitidine, probénécide, contraceptifs oraux, suppléments calciques, morphine administrée par voie parentérale, théophylline, ciclosporine ou itraconazole.

Des études d’interaction in vitro avec le cytochrome P-450 ont confirmé ces données. Au vu des résultats, une interaction métabolique via le cytochrome P-450 est improbable.

Interaction avec l'alimentation

Il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre la moxifloxacine et l'alimentation, produits laitiers inclus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité d’emploi de la moxifloxacine chez la femme enceinte n'a pas été évaluée. Des études réalisées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. En raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien des animaux immatures par les fluoroquinolones et des lésions articulaires réversibles décrites chez les enfants recevant des fluoroquinolones, la moxifloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Il n’y a pas de donnée disponible chez la femme qui allaite. D’après les données précliniques, de faibles quantités de moxifloxacine sont excrétées dans le lait maternel. En l’absence de donnée clinique et en raison du risque de lésions du cartilage des articulations de soutien par les fluoroquinolones observé chez des animaux immatures, l’allaitement est contre-indiqué pendant un traitement par moxifloxacine (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, les fluoroquinolones dont la moxifloxacine peuvent avoir une incidence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en raison de manifestations neurologiques (exemple : sensations vertigineuses, perte de vision soudaine et transitoire, voir rubrique 4.8) ou de brèves pertes de connaissance (syncope, voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être informés de ces risques potentiels et doivent connaître leurs réactions à ce médicament avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les évènements indésirables observés dans les essais cliniques et issus de rapports post-commercialisation avec la moxifloxacine administrée à raison de 400 mg (administration par voie orale, traitement séquentiel), sont énumérés ci-dessous classés selon les catégories de fréquence :

Hormis les nausées et les diarrhées, tous les événements indésirables ont été observés à une fréquence inférieure à 3 %.

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont définies ainsi :

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

*De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durant plusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles, affectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples (notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleur des extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à des paresthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles du sommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ont été rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et de fluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants (voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués par une rupture (y compris fatale), et de régurgitation/incompétence de l'une des valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant des fluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans de très rares cas au cours d’un traitement avec d’autres fluoroquinolones. Ils sont donc susceptibles de survenir également au cours d’un traitement avec la moxifloxacine : augmentation de la pression intracrânienne (incluant pseudo-tumeur cérébrale), hypernatrémie, hypercalcémie, anémie hémolytique, réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune mesure spécifique n’est recommandée lors d'un surdosage accidentel. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place. Une surveillance électrocardiographique doit être effectuée en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QT. L’administration simultanée de charbon et d’une dose orale de 400 mg de moxifloxacine réduira la biodisponibilité plasmatique de celle-ci de plus de 80%. L’utilisation précoce de charbon peut s’avérer utile pour prévenir l’augmentation excessive des taux plasmatiques de moxifloxacine en cas de surdosage par voie orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, code ATC : J01-MA-14.

Mécanisme d'action

La moxifloxacine est active in vitro sur un grand nombre de bactéries à Gram négatif et à Gram positif.

L’activité bactéricide de la moxifloxacine résulte de l’inhibition des topoisomérases II (ADN gyrase) et topoisomérase IV nécessaires à la réplication, à la transcription et à la réparation de l’ADN bactérien.

Il semble que le groupement C8-méthoxy contribue à renforcer l’activité et à exercer une moindre sélection de mutants résistants chez les bactéries à Gram positif comparativement à ce qui est observé sur le groupement C8-H. La présence du volumineux substituant bicycloamine en position C-7 empêche un efflux actif associé aux gènes norA ou pmrA observés chez certaines bactéries à Gram-positif.

Les études pharmacodynamiques montrent que l’activité bactéricide de la moxifloxacine est concentration-dépendante. Les concentrations minimales bactéricides (CMB) sont voisines des concentrations minimales inhibitrices (CMI).

Effet sur la flore intestinale humaine

Après administration orale de moxifloxacine chez des volontaires, les modifications suivantes de la flore intestinale ont été observées : diminution d’Escherichia coli, Bacillus sp., Enterococcus sp et Klebsiella sp., ainsi que des anaérobies Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium sp., Eubacterium sp. et Peptostreptococcus sp.; augmentation de Bacteroides fragilis. Le retour à la normale se fait en deux semaines.

Mécanisme de résistance

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, les macrolides, et les tétracyclines n’interfèrent pas avec l’activité antibactérienne de la moxifloxacine. Les autres mécanismes de résistance comme ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents, par exemple, pour Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d’efflux, peuvent également altérer la sensibilité de ces bactéries à la moxifloxacine.

La résistance in vitro à la moxifloxacine se développe lentement par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles des topoisomérase II, ADN gyrase et topoisomérase IV. La moxifloxacine est peu affectée par les mécanismes d’efflux actifs des microorganismes à Gram positif.

Une résistance croisée est observée avec d’autres fluoroquinolones. Toutefois, comme chez certaines espèces bactériennes à Gram positif, la moxifloxacine inhibe avec la même activité les topoisomérases II et IV ; ces espèces peuvent être résistantes à d’autres quinolones, mais rester sensibles à la moxifloxacine.

Concentrations critiques et diamètres d’inhibition

Concentrations critiques de l’EUCAST et diamètres d’inhibition selon la méthode des disques pour la moxifloxacine (01.01.2012) :

Sensibilité microbienne

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption et biodisponibilité

Après administration orale, l'absorption de la moxifloxacine est rapide et pratiquement totale. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 91%.

La pharmacocinétique est linéaire pour des doses uniques allant de 50 à 800 mg, et jusqu’à 600 mg, une fois par jour pendant 10 jours. Après administration d'une dose orale de 400 mg, le pic de concentration de 3,1 mg/l est atteint dans les 0,5 à 4 heures suivant l'administration. Les concentrations plasmatiques maximales et minimales à l’état d'équilibre (400 mg une fois par jour) sont respectivement de 3,2 et 0,6 mg/l. A l’état d’équilibre, l’exposition entre deux administrations est approximativement 30% plus élevée qu'après la 1^ère dose.

Distribution

La moxifloxacine est distribuée rapidement dans les compartiments extravasculaires. Après une dose de 400 mg, l'AUC est de 35 mg.h/l. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est approximativement de 2 l/kg. Les expérimentations in vitro et ex vivo ont montré une liaison aux protéines plasmatiques de l'ordre de 40 à 42%, indépendante de la concentration. La moxifloxacine est essentiellement liée à l'albumine sérique.

Au pic, les concentrations suivantes (moyenne géométrique) ont été observées après administration orale d’une dose unique de 400 mg :

Biotransformation

La moxifloxacine subit une biotransformation de Phase II et est excrétée par les voies rénale et biliaire/fécale à l’état inchangé mais également sous la forme de deux métabolites, l’un sulfoconjugué (M1) et l’autre glucuroconjugué (M2). M1 et M2 sont les seuls métabolites significatifs pour l'homme et tous deux sont microbiologiquement inactifs.

Dans le cadre d’études in vitro et d’études cliniques de Phase I, il n’a pas été constaté d’interaction pharmacocinétique d'ordre métabolique avec d'autres médicaments subissant une biotransformation de Phase I impliquant les enzymes du cytochrome P₄₅₀. Il n’y a pas d’élément en faveur d’un métabolisme oxydatif.

Élimination

La moxifloxacine est éliminée du plasma avec une demi-vie terminale moyenne de l'ordre de 12 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne après administration d'une dose de 400 mg est comprise entre 179 et 246 ml/min. La clairance rénale se situe entre 24 et 53 ml/min., suggérant une réabsorption tubulaire rénale partielle du produit.

Après administration d’une dose de 400 mg, la fraction de la dose administrée retrouvée sous forme de métabolites excrétés dans l'urine (environ 19 % sous forme inchangée, environ 2,5 % pour M1 et environ 14 % pour M2) et dans les fèces (environ 25 % sous forme inchangée, environ 36% pour M1 et aucune trace pour M2) est approximativement de 96%.

L'administration concomitante de ranitidine et de probénécide n'a pas modifié la clairance rénale de la moxifloxacine.

Personnes âgées et patients de faible poids corporel

Chez les personnes ayant un faible poids corporel (telles que les femmes) ainsi que chez les personnes âgées, des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées.

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la moxifloxacine ne sont pas significativement différentes chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine > 20 ml/min./1,73m²). Lorsque la fonction rénale diminue, les concentrations du métabolite M2 (glucuroconjugué) augmentent d’un facteur 2.5 (clairance de la créatinine < 30 ml/min./1,73m²).

Insuffisance hépatique

Sur la base d’études pharmacocinétiques menées chez les patients insuffisants hépatiques (stades A et B de Child-Pugh), il est impossible de déterminer s’il y a ou non une différence entre ces patients et les volontaires sains. L’insuffisance hépatique s’accompagne d’une exposition plasmatique de M1 supérieure alors que l’exposition de la molécule mère est comparable à celle observée chez les volontaires sains. L’expérience clinique est limitée chez les patients insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des effets sur le système hématopoïétique (légère diminution du nombre d’érythrocytes et de plaquettes) ont été observés chez le rat et le singe. Comme avec les autres quinolones, une hépatotoxicité (augmentation des enzymes hépatiques et dégénérescence vacuolaire) a été constatée chez le rat, le singe et le chien. Chez le singe, une toxicité du système nerveux central (convulsions) a été observée. Ces effets n’ont été mis en évidence qu’après administration de doses élevées de moxifloxacine ou à la suite d’un traitement prolongé.

La moxifloxacine est génotoxique comme d'autres quinolones sur des tests in vitro utilisant bactéries ou cellules de mammifères. Puisque ces effets peuvent être expliqués par une interaction avec la gyrase dans la bactérie et -à forte concentration- par une interaction avec la topoisomérase II dans la cellule de mammifère, une génotoxicité peut être attendue à une concentration-seuil. Les tests in vivo n'ont pas mis en évidence de génotoxicité en dépit de l’utilisation de très fortes doses de moxifloxacine. Par conséquent, il semble exister une marge de sécurité suffisante en thérapeutique humaine. La moxifloxacine n’a pas montré de potentiel carcinogène sur un essai d’initiation/promotion effectué chez le rat.

De nombreuses quinolones sont photoréactives et peuvent induire des effets phototoxiques, photomutagènes et photocarcinogènes. En revanche, la moxifloxacine est dénuée de propriétés phototoxiques et photogénotoxiques sur des études in vitro et in vivo alors que dans ces mêmes conditions d’autres quinolones ont induit des effets.

A de fortes concentrations, la moxifloxacine inhibe le courant potassique « IKr » intervenant dans la repolarisation de la cellule myocardique et peut, par conséquent, entraîner un allongement de l’intervalle QT. Chez le chien, les études toxicologiques réalisées avec une dose ³ 90 mg/kg administrée par voie orale donnant des concentrations plasmatiques ³ à 16 mg/l, ont montré un allongement de l’intervalle QT, mais pas d’arythmie. Ce n’est qu’à des doses cumulées administrées par voie intraveineuse supérieures à 50 fois la dose administrée chez l’homme (> 300 mg/kg) et conduisant à des concentrations plasmatiques ³ 200 mg/l (plus de 40 fois le niveau thérapeutique) que la moxifloxacine a entraîné des arythmies ventriculaires réversibles chez le chien.

Les quinolones sont connues pour provoquer des lésions du cartilage des principales articulations diarthrodiales chez l'animal immature. La plus faible dose orale de moxifloxacine entraînant une arthrotoxicité chez le jeune chien représente quatre fois la dose thérapeutique maximale recommandée de 400 mg (pour un poids corporel de 50 kg), exprimée en mg/kg, avec des concentrations plasmatiques deux à trois fois supérieures à celles obtenues à la dose thérapeutique maximale.

Les tests de toxicité chez le rat et le singe (administrations répétées jusqu’à 6 mois) n'ont pas mis en évidence de risque de toxicité oculaire. Chez le chien, des doses élevées administrées par voie orale (³ 60 mg/kg) donnant des concentrations plasmatiques ³ à 20 mg/l ont provoqué des modifications de l'électrorétinogramme et, dans quelques cas isolés, une atrophie rétinienne.

D’après les études de reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe, la moxifloxacine franchit la barrière placentaire. Les études réalisées chez le rat (p.o. et IV) et le singe (p.o.) n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ni de troubles de la fertilité. Une incidence légèrement augmentée des malformations vertébrales et costales a été observée chez les fœtus de lapins mais uniquement à une dose (20 mg/kg en IV) qui était associée à une toxicité maternelle sévère. Chez le singe et le lapin, il a été observé à des concentrations plasmatiques thérapeutiques humaines, une augmentation de l'incidence des avortements. Chez le rat, on a constaté une diminution du poids fœtal, une foetolétalité, un léger allongement de la durée de la gestation et une activité spontanée accrue chez quelques nouveaux-nés des deux sexes, à des doses de l’ordre de 63 fois la dose maximale recommandée exprimée en mg/kg, équivalentes aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172) et dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes (Polypropylène/Aluminium ou PVC/PVDC/Aluminium).

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Plaquettes (Aluminium/Aluminium).

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette (Aluminium/Aluminium) : boîte de 1 comprimé pelliculé.

Plaquette (Polypropylène/Aluminium) de couleur blanche opaque ou incolore transparente ou plaquette (PVC/PVDC/Aluminium) incolore transparente :

· Boîtes de 5, 7 ou 10 comprimés pelliculés

· Conditionnements hospitaliers :

o Boîtes de 25 (5x5), 50 (5x10) ou 70 (7x10) comprimés pelliculés,

o Conditionnements multiples : 80 (5 boîtes de 16) ou 100 (10 boîtes de 10) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAYER HEALTHCARE SAS

220 AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 577 0 8 : 1 comprimé sous plaquette (Aluminium/Aluminium)

· 34009 357 578 7 6 : 5 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 357 579 3 7 : 7 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 357 580 1 9 : 10 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 563 529 8 2 : 25 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 563 530 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 563 531 2 5 : 70 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 563 532 9 3 : 80 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 563 533 5 4 : 100 comprimés sous plaquettes (Polypropylène/Aluminium).

· 34009 301 590 9 5 : 5 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 301 591 0 1 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 301 591 1 8 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 590 7 3 : 25 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 590 8 0 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 590 9 7 : 70 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 591 0 3 : 80 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 591 2 7 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire].

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.