QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

CIS 67872828

Informations à jour au 13 juin 2019.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

Consulter le RCP officiel sur le site de l'ANSM →

BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 13/06/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA SANTE 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Quinapril base....................................................................................................................... 20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril

Hydrochlorothiazide............................................................................................................ 12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Fonction rénale normale : la posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· clairance de la créatinine entre 30 et 80 mL/min: la posologie initiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.
La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être prise en compte pour la détermination de la dose initiale.
Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique;

· clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min ou créatininémie supérieure à 250 µmol/l: contre-indication.

4.3. Contre-indications  

LIEES AU QUINAPRIL

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas :

· d’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· d’antécédent d'angiœdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ;

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· d’utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par quinapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas :

· d'associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5) ;

· de sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique ;

· d’hyperkaliémie ;

· 1^er trimestre de la grossesse.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas :

· d’hypersensibilité aux sulfamides ;

· d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ;

· d’encéphalopathie hépatique.

· l’association de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec le lithium (et les médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec précaution chez des patients sélectionnés présentant une sténose de l'aorte.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Réactions de sensibilisation

Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme, telles que purpura, photosensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresse respiratoire y compris pneumonie et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Hypotension

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE peut causer une hypotension symptomatique généralement à une fréquence ne dépassant pas celle de l'un ou l'autre médicament utilisé en monothérapie.

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complications.

Chez les patients hypertendus traités par quinapril, une hypotension a plus de chances de se produire si le patient présente une diminution du volume sanguin due, par exemple, à un traitement diurétique, à une restriction du sel dans l'alimentation, à une dialyse, à des diarrhées ou à des vomissements, ou présente une hypertension rénine-dépendante sévère (voir rubrique 4.5).

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec précaution chez les patients traités de façon concomitante avec d’autres antihypertenseurs. Le composant thiazide de l’association QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE peut potentialiser l'action d'autres médicaments antihypertenseurs, particulièrement les ganglioplégiques ou les adrénolytiques périphériques. Les effets antihypertenseurs du composant thiazide peuvent également être renforcés chez les patients ayant subi une sympathectomie.

En cas d'hypotension symptomatique, le patient doit être positionné en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse d’hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à l’administration de doses ultérieures ; toutefois, il faut envisager l'administration de doses inférieures de quinapril ou de tout traitement diurétique concomitant si cet événement se produit.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, associée ou non à une insuffisance rénale, un traitement un IEC pour l’hypertension peut causer une diminution excessive de la tension artérielle, qui peut être associée à une oligurie, une azotémie et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et à une issue fatale chez ces patients.

Le traitement par QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être commencé sous étroite surveillance médicale. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pendant les deux premières semaines du traitement et à chaque fois que la dose est augmentée.

Insuffisance cardiaque/pathologie cardiaque

Du fait de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, on peut prévoir des changements dans la fonction rénale chez les sujets prédisposés. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par le quinapril peut être associé à une oligurie et/ou à une azotémie progressive, et dans de rares cas à une insuffisance rénale aiguë et/ou à un décès.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Fait caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l'interruption du traitement. La toux induite par un IEC doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de la toux.

Néphropathie

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de néphropathie.

Chez les patients présentant une néphropathie sévère, les thiazides peuvent précipiter une azotémie, et en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine est de 10-20 mL/min), les thiazides sont généralement inefficaces chez ces patients, et les effets d'une administration répétée peuvent être cumulés.

On dispose d'une expérience insuffisante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 mL/min). Avant l’initiation d'un traitement par IEC, une sténose de l'artère rénale doit être exclue chez les patients ayant subi une transplantation rénale.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée au fur et à mesure que la clairance de la créatinine diminue.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 60 mL/ min, le traitement est initié par une dose plus faible de quinapril (voir rubrique 4.2). La dose utilisée chez ces patients doit être augmentée en fonction de la réponse thérapeutique. La fonction rénale doit être étroitement surveillée, bien que les études initiales n'indiquent pas que le quinapril entraîne une détérioration additionnelle de la fonction rénale.

Dans les études cliniques effectuées chez des patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale des artères rénales, des augmentations de l’urée et de la créatinine sérique ont été observées chez certains patients suivant un traitement avec un IEC. Ces augmentations ont presque toujours été réversibles quand le traitement avec l'IEC et/ou le diurétique a été interrompu. Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients présentant une hypertension ou une insuffisance cardiaque, sans néphropathie vasculaire préexistante apparente, ont développé des augmentations (>1,25 fois la limite supérieure de la normale) de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement légères et transitoires, surtout lorsque le quinapril a été administré de façon concomitante avec un diurétique. Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées respectivement chez 2% et 2%, des patients hypertendus traités par quinapril en monothérapie et respectivement chez 4% et 3% des patients hypertendus traités par l'association QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE. Le risque de survenue d’un tel effet est plus important chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance rénale. Des réductions de la posologie et/ou un arrêt du traitement par le quinapril et/ou le diurétique doivent être envisagés.

Altération de la fonction hépatique

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une maladie hépatique progressive, car des altérations minimes de l'équilibre des fluides et des électrolytes peuvent résulter d'un traitement par un thiazide et peuvent précipiter un coma hépatique. Le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilate (diacide de quinapril, métabolite principal), qui, dans des études chez l’homme et l’animal, s’est avéré être un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Le métabolisme du quinapril dépend normalement de l’estérase hépatique. Les concentrations de quinaprilate sont diminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique en raison d’une altération de la désestérification du quinapril.

Dans de rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et progressant jusqu'à une nécrose hépatique fulminante (fatale dans certains cas). Le traitement par IEC doit être arrêté en cas d’apparition d’une jaunisse ou d’élévation franche des enzymes hépatiques et les patients doivent faire l'objet d'un suivi médical approprié.

Réactions immunes/réactions anaphylactoïdes

Désensibilisation : Des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion lors d'un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont subi des réactions anaphylactoïdes mettant en jeu le pronostic vital. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont été évitées quand l'administration des IEC a été temporairement suspendue, mais elles se sont de nouveau produites après une réexposition accidentelle.

Un syndrome de Stevens-Johnson et des exacerbations ou une activation d’un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les thiazidies.

Hypersensibilité/angiœdème (œdème de Quincke)

Un angiœdème a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. En cas d’apparition de stridor laryngé ou d’un œdème de Quincke du visage, de la langue ou de la glotte, il faut interrompre immédiatement le traitement, traiter le patient de manière appropriée conformément aux soins médicaux habituels, et le garder sous surveillance étroite jusqu'à la disparition du gonflement. Lorsque l'œdème se limite au visage et aux lèvres, les signes disparaissent généralement sans traitement ; les antihistaminiques peuvent être utiles pour soulager les symptômes. Un œdème de Quincke associé à une atteinte du larynx peut être fatal. En présence d'une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, par exemple une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL), doit être administrée rapidement.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non associé à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke quand ils reçoivent un inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de quinapril. Le traitement par quinapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Angiœdème intestinal

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées/vomissements) ; dans certains cas, il n’y avait pas d’antécédents d’angiœdème de la face et les taux de C1 estérase étaient normaux. L’angiœdème intestinal a été diagnostiqué par scanographie TDM ou échographie abdominale, ou durant une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu à l’arrêt du traitement par IEC. Un angiœdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients qui présentent des douleurs abdominales lors d’un traitement avec des IEC.

Différences ethniques

On a rapporté que les patients de race noire recevant un traitement avec des IEC présentent une plus haute incidence d'angiœdème que les patients d'autres races. Lors d’essais cliniques contrôlés, les IEC avaient un effet sur la pression artérielle moins prononcé chez les patients de race noire que chez les patients d'autres races.

Hémodialyse et aphérèse des LDL

Les patients subissant une hémodialyse pour laquelle on utilise des membranes de haut flux en polyacrylonitrile (« AN69 ») sont hautement susceptibles de subir des réactions anaphylactoïdes s'ils sont traités avec des IEC.

Cette association est donc à éviter, soit en utilisant d'autres médicaments antihypertenseurs, soit en utilisant d'autres types de membranes pour l'hémodialyse. Des réactions similaires ont été observées durant l'aphérèse de lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextrane. Cette méthode ne doit donc pas être utilisée chez des patients traités avec des IEC.

Perturbations des électrolytes sériques

Les patients recevant QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE doivent être surveillés pour guetter des signes cliniques de déséquilibre des fluides ou des électrolytes induit par le thiazide. Chez ces patients, il faut déterminer périodiquement les niveaux d'électrolytes sériques (sodium et potassium en particulier). Comme le quinapril réduit la production d'aldostérone, son association avec l'hydrochlorothiazide peut minimiser l'hypokaliémie induite par un diurétique.

Les effets opposés du quinapril et de l’hydrochlorothiazide sur la kaliémie s’équilibreront approximativement chez de nombreux patients, si bien qu’aucun effet sur la kaliémie ne sera observé. Chez d’autres patients, l’un ou l’autre de ces effets pourra être dominant et certains patients pourront encore avoir besoin de suppléments de potassium. Il faut déterminer les niveaux des électrolytes sériques, initialement puis périodiquement, à des intervalles appropriés, pour détecter un déséquilibre éventuel des électrolytes.

Les thiazides réduisent l'excrétion de calcium. Chez certains patients recevant un thiazide par traitement prolongé, des altérations pathologiques ont été observés au niveau de la glande parathyroïde, notamment une hypercalcémie et une hypophosphatémie. Il n'a pas été rapporté de complications plus sérieuses d'hyperparathyroïdie (lithiase rénale, résorption osseuse, ulcération gastrique). Tout traitement par un thiazide doit être interrompu avant de procéder à des tests de la fonction parathyroïdienne. Les thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, une hypomagnésémie peut survenir (voir rubrique 4.5).

Autres troubles métaboliques : Les diurétiques thiazidiques ont tendance à réduire la tolérance au glucose et à augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Ces effets sont généralement légers, mais la goutte ou un diabète franc peuvent être précipités chez certains patients à risque.

Hypokaliémie

Inversement, le traitement avec des diurétiques thiazidiques a été associé à une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique. Ces perturbations se sont quelquefois manifestées par un ou plusieurs des symptômes suivants : sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie, nausées, confusion, ictus et vomissements. L’hypokaliémie peut aussi sensibiliser ou exagérer la réponse du cœur aux effets toxiques des digitaliques. Le risque d'hypokaliémie est le plus important chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, chez les patients avec une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent une quantité insuffisante d'électrolytes par voie orale et chez les patients traités de manière concomitante par des corticostéroïdes ou de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée, les patients diabétiques, les patients atteints d’hypoaldostéronisme et/ou prenant des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques (y compris des substituts de sels), ou les patients prenant d’autres substances actives associées à des augmentations de la kaliémie (par exemple héparine, triméthoprime ou co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement (voir rubrique 4.5).

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Hypoglycémie et diabète

Chez les patients diabétiques, les IEC peuvent augmenter la sensibilité à l’insuline et ont été associés à une hypoglycémie chez des patients traités avec des agents antidiabétiques oraux ou de l’insuline. Le contrôle glycémique doit être surveillé attentivement, en particulier pendant le premier mois du traitement par IEC (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/agranulocytose

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont dans de rares cas été associés à une agranulocytose et à une dépression de la médullaire chez des patients présentant une hypertension non compliquée mais plus fréquemment chez des patients présentant une fonction rénale altérée, notamment en cas de maladie du système conjonctif avec utilisation concomitante d'un agent immunosuppresseur ou d'autres agents qui peuvent être associés à une neutropénie/agranulocytose. Il faut demander aux patients de signaler promptement toute indication d’infection (tel que mal de gorge, fièvre) car cela pourrait être un signe de neutropénie (voir rubrique 4.5).

Une agranulocytose a été rapportée dans de rares cas durant un traitement avec le quinapril. Comme pour les autres IEC, la surveillance des leucocytes doit être envisagée chez les patients souffrant d'une maladie vasculaire du collagène et/ou d'une néphropathie.

Chirurgie/anesthésie

Chez des patients subissant une chirurgie majeure ou durant l'anesthésie avec des agents produisant une hypotension, le quinapril peut bloquer la formation d’angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Si une hypotension apparaît et qu’elle semble liée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une expansion volumique.

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé

L'hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut causer une réaction idiosyncrasique pouvant entrainer à une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire d’apparition subite se manifestant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’instauration du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut entraîner une perte permanente de la vision. Le principal traitement consiste à cesser l’administration de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Il est possible qu’un traitement médical ou chirurgical immédiat doive être envisagé si la pression intraoculaire ne peut être maîtrisée. Les facteurs de risque du glaucome aigu à angle fermé pourraient inclure notamment des antécédents d’allergie aux sulfamides ou aux pénicillines.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être initiés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Dès que la grossesse est diagnostiquée de, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être mis en route (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lithium

Le lithium ne doit généralement pas être associé aux diurétiques. Les diurétiques réduisent la clairance du lithium et augmentent le risque de toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Tétracycline et autres médicaments ayant des interactions avec le magnésium

En raison de la présence de carbonate de magnésium dans la formulation, chez des volontaires sains, le quinapril s'est avéré réduire l'absorption de la tétracycline de 28-37 % en cas d'administration concomitante. Il est recommandé d'éviter une administration concomitante avec la tétracycline. Il faut envisager cette interaction si le quinapril et la tétracycline sont prescrits en association.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE contient un diurétique thiazidique qui a tendance à augmenter l’excrétion urinaire du potassium, mais il contient aussi un inhibiteur de l’enzyme de conversion, le quinapril, qui a tendance à conserver le potassium en diminuant les niveaux d'aldostérone. Il n'est pas conseillé d'ajouter régulièrement des diurétiques hyperkaliémiants ou des suppléments de potassium, car cela peut entraîner une élévation des taux de potassium sérique.

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par quinapril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de quinapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du quinapril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Autres diurétiques

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE contient un diurétique. L’utilisation concomitante d’un autre diurétique peut avoir un effet additif. En outre, les patients qui prennent des diurétiques, surtout ceux qui présentent une déplétion hydrosodée et/ou qui consomment des quantités de sel réduites, peuvent subir une diminution excessive de la pression artérielle lors de l'initiation du traitement, ou en cas d'augmentation de la dose d'un IEC.

Autres antihypertenseurs

Il peut y avoir un effet additif ou une potentialisation quand QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE est associé avec d'autres médicaments antihypertenseurs comme les dérivés nitrés ou les vasodilatateurs.

Chirurgie/Anesthésie

Même si aucune donnée n’est disponible indiquant qu’il existe une interaction entre le quinapril et les agents anesthésiques produisant une hypotension, il faut être prudent chez des patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie, car les IEC bloquent la production d'angiotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine pouvant conduire à une hypotension. Si une hypotension apparaît, à cause de ce mécanisme, elle pourra être corrigée par un rétablissement de la volémie (voir rubrique 4.4).

Les thiazides peuvent diminuer la réponse artérielle à la noradrénaline. En chirurgie d’urgence, les agents préanesthésiques et anesthésiques doivent être administrés à doses réduites. Les thiazides peuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.

Lithium

En général, le lithium ne doit pas être administré avec les diurétiques. Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium et ajoutent un risque élevé de toxicité du lithium. Une augmentation des taux de lithium sérique et des symptômes de toxicité du lithium ont été rapportés chez des patients recevant en concomitance du lithium et un traitement avec un IEC, en raison de l'effet de déperdition sodique de ces agents. Avec QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté. Il est recommandé d’administrer QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE avec précaution et en pratiquant des contrôles fréquents des taux de lithium sérique.

Corticostéroïdes, ACTH

Une intensification de la déplétion en électrolytes, et en particulier une hypokaliémie, a été observée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Chez certains patients, l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques de l'anse de Henle, hyperkaliémiants et thiazidiques, et peut diminuer l'effet antihypertenseur des IEC. Par conséquent, quand QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE et des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en concomitance, il faut placer les patients sous surveillance étroite pour déterminer si l'effet désiré de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE est obtenu. En outre, il a été indiqué que les AINS et les IEC produisent un effet cumulé sur l'augmentation du potassium sérique, tandis que la fonction rénale peut diminuer. Ces effets sont en principe réversibles et surviennent en particulier chez des patients dont la fonction rénale est compromise.

Allopurinol, agents cytostatiques et immunosuppresseurs, corticostéroïdes systémiques ou procaïnamide

Une utilisation concomitante de ces médicaments avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut provoquer une augmentation du risque de leucopénie.

Alcool, barbituriques ou stupéfiants

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut se produire.

Médicaments associés aux torsades de pointes

En raison du risque potentiel d’hypokaliémie, il faut se montrer prudent quand l'hydrochlorothiazide est administré en association avec des médicaments comme les digitaliques ou des agents torsadogènes.

Antiacides

Les antiacides peuvent réduire la biodisponibilité de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE.

Médicaments antidiabétiques (antidiabétiques oraux et insuline)

Chez les patients diabétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent augmenter la sensibilité à l’insuline et ont été associés une hypoglycémie chez des patients traités avec des antidiabétiques oraux ou par de l’insuline. Le contrôle de la glycémie doit être surveillé attentivement, particulièrement pendant le premier mois d'un traitement par IEC (voir rubrique 4.4).

Amines pressives (par exemple noradrénaline)

La prise de diurétiques peut réduire la réponse aux amines pressives, mais cet effet n’est pas suffisamment marqué pour exclure leur emploi.

Résines échangeuses d’anions

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Il suffit d’une seule dose de cholestyramine ou de résine de colestipol pour que les molécules se lient à l’hydrochlorothiazide et réduisent de 85 % et de 43 %, respectivement l’absorption de cette substance dans le tractus gastro-intestinal.

Autres agents

Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives au plan pharmacocinétique lorsque le quinapril est associé au propanolol, à l'hydrochlorothiazide, à la digoxine ou à la cimétidine.

L'effet anticoagulant d'une dose unique de warfarine (déterminé sur la base du temps de prothrombine) n'a pas été significativement altéré par la co-administration de quinapril deux fois par jour.

Associations contre-indiquées

+ Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

Contre-indication chez le patient diabétique ou insuffisant rénal.

Associations déconseillées

+ Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angioneurotique (angiœdème).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l’association.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d’IEC.

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d’éjection < 35 % et préalablement traitée par l’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risque d’hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : - soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; - soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC.

Associations à prendre en compte

+ Or

Avec les sels d’or administrés par voie IV : risque de réaction « nitritoïde » à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angiœdèmes, par réduction de l’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d’augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations sanguines de ciclosporine, même en l’absence de déplétion hydrosodée. Egalement, risque d’hyperuricémie et de complications comme la goutte.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, prazosine, térazosine, tamsulosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d'hyponatrémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Effets liés au QUINAPRIL

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillées sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Effets liés à l’hydrochlorothiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorothiazide durant la grossesse est limité. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

Effets lié au quinapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE peut être envisagée chez la femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Effets liés à l’hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE durant l’allaitement n’est pas recommandée. Si QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'aptitude à pratiquer des activités comme l'utilisation de machines ou la conduite d'un véhicule à moteur peut être altérée, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE aux fréquences suivantes : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000, cas isolés) ; et indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

* Ces augmentations ont plus de chances de se produire chez les patients recevant un traitement diurétique concomitant plutôt que chez les patients suivant un traitement en monothérapie avec le quinapril. Ces augmentations observées seront souvent réversibles à l'arrêt du traitement.

^# Réactions indésirables associées au composant quinapril ; fréquences observées durant la prise de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE.

^## Réactions indésirables associées au composant quinapril, fréquences observées durant la prise du quinapril, réactions indésirables non associées au composant QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE.

^∞ Des cas individuels d'anémie hémolytique# ont été rapportés chez des patients présentant une déficience congénitale en G-6-PDH.

Résultats des analyses cliniques en laboratoire :

Electrolytes sériques : (voir rubrique 4.4)

Acide urique, glucose, magnésium, fonction parathyroïdienne, calcium sériques : (voir rubrique 4.4).

Examens hématologiques : (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

On ne dispose pas de données concernant un surdosage avec QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE chez l'homme.

La manifestation clinique la plus probable serait sous forme de symptômes attribuables à un surdosage avec le quinapril utilisé en monothérapie tels qu'une hypotension sévère, qui serait généralement traitée par perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium.

Les signes et symptômes les plus fréquents observés en cas de surdosage durant un traitement en monothérapie avec l'hydrochlorothiazide sont ceux qui sont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si des digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer des arythmies cardiaques.

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage avec QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'élimination du quinapril et du quinaprilate. Le traitement est symptomatique et en accord avec les pratiques médicales établies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE ASSOCIE A UN DIURETIQUE DU SEGMENT CORTICAL DE DILUTION, code ATC: C09BA06.

(C: système cardiovasculaire).

Mécanisme d'action pharmacologique

LIEES AU QUINAPRIL

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortex surrénalien, cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique et sur les enzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le quinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

LIEES AU QUINAPRIL

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1^ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L’association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d’augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de quinapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration de quinapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE.

Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE.

Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LIEES AU QUINAPRIL

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du quinaprilate est atteint en 2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteint en 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate est de 2 heures.

La ½ vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de 2 heures et de 26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein. Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et la demi-vie augmentent, quinapril et quinaprilate sont très peu dialysables (5,4 % de la dose administrée retrouvée dans le dialysat d'hémodialyse moins de 5 % dans le dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspond à la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à des concentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chez six femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevait à 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après la dose. Les taux de quinalaprilate dans le lait étaient indécelables (<5 μg/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-né nourri au lait maternel recevrait environ 1,6 % de la dose maternelle de quinapril adaptée à son poids.

LIEES A L'HYDROCHLOROROTHIAZIDE

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (T_max) varie entre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est comprise entre 6 et 25 heures.

Élimination

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

Par défaut d'hydrolyse du quinapril, les concentrations du quinaprilate sont diminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd, povidone, crospovidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 376 874 7 8 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 376 875 3 9 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 376 877 6 8 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 376 878 2 9 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I