PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion

CIS 67909536

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ANSM - Mis à jour le : 28/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Pipéracilline (sous forme de pipéracilline sodique)........................................................................ 4 g

Tazobactam (sous forme de tazobactam sodique)................................................................... 0,50 g

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 9,44 mmol (217 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

Adultes et adolescents

· pneumonies sévères y compris pneumonies nosocomiales et sous ventilation mécanique,

· infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites),

· infections intra-abdominales compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

· infections intra-abdominales compliquées.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose et la fréquence d’administration de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ dépendent de la sévérité, du site de l’infection et des agents pathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam administrés toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactam administrés toutes les 6 heures. Cette posologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients ayant d’autres infections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration de traitement et la dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ou affection :

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement en guettant des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire de pipéracilline/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 % à 50 % de la pipéracilline en 4 heures.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avec une fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinine au-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2-12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration de traitement et la dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgés de 2 à 12 ans :

* Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en 30 minutes.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degré réel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveillé attentivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mg pipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaque séance de dialyse.

Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ chez l’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

Durée du traitement

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situe entre 5 et 14 jours. Cependant, la durée du traitement doit être guidée par la sévérité de l’infection, le(s) agent(s) pathogène(s) et l’évolution clinique et bactériologique du patient.

Mode d’administration

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g est administré par perfusion intraveineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames, carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’une pénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels que la sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ, un interrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactions antérieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres bêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) et d’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (anaphylactiques/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont été rapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, y compris pipéracilline/tazobactam. Ces réactions se produisent plus vraisemblablement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilité à de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibilité nécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiter l’administration d’adrénaline et d’autres mesures d’urgence.

Piperacilline/tazobactam peut entraîner des effets indésirables cutanés graves tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), une hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), et une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). En cas d'éruption cutanée, les patients devront faire l'objet d'une étroite surveillance et le traitement par pipéracilline/tazobactam devra être interrompu si les lésions évoluent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas, PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doit être arrêté.

Le traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ peut conduire à l’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine de surinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant des bêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomalies des tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, l’agrégation plaquettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plus vraisemblablement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si des saignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitement approprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme pour tout traitement avec les autres pénicillines, des complications neurologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des doses élevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec une fonction rénale insuffisante.

Ce médicament contient 217 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 11 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basse ou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôle périodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

Insuffisance rénale

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8), pipéracilline/tazobactam doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés. La dose intraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés en fonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essai multicentrique, contrôlé randomisé, lorsque le taux de filtration glomérulaire (TFG) était examiné après une administration d'antibiotiques fréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation de pipéracilline/tazobactam a été associée à un taux plus faible d’amélioration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cette analyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline/tazobactam était une cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë (voir rubrique 4.5).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, souvent après un traitement de plus de 10 jours. La LHH est un syndrome potentiellement mortel consistant en une activation immunitaire pathologique caractérisée par les signes cliniques et les symptômes d’une inflammation systémique excessive (p. ex. fièvre, hépatosplénomégalie, hypertriglycéridémie, hypofibrinogénémie, hyperferritinémie, cytopénies et hémophagocytose). Les patients développant des manifestations précoces d’une activation immunitaire pathologique doivent être immédiatement examinés. Si le diagnostic de LHH est établi, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être interrompu.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire induit par l’un des myorelaxants non dépolarisants pourrait être allongé en présence de pipéracilline.

Anticoagulants oraux

Lors d’une administration simultanée d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n’est pas modifié.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plus significativement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration de pipéracilline/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez-vous reporter aux rubriques 6.2 et 6.6.

Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patients traités par une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine, en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a été rapportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ont montré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sont nécessaires sous traitement par PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peut donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia^TM Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia^TM Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doivent être confirmés par d’autres méthodes de diagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de Pipéracilline/Tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ doit être utilisé pendant la grossesse uniquement s’il est clairement indiqué, c’est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l’enfant.

Fertilité

Une étude sur la fertilité chez le rat n’a pas montré d’effet sur la fertilité et l’accouplement après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée (survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuse et le syndrome de Lyell surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Les fréquences de pancytopénie, de choc anaphylactique et de syndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimées à partir des données actuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l’incidence de la fièvre et des éruptions cutanées chez les patients atteints de mucoviscidose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Des cas de surdosage avec pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent aussi présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d’insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Antibactériens de type bêta-lactame, Pénicillines, Associations de pénicillines – inhibiteurs de bêta-lactamase inclus, code ATC : J01C R05.

Mécanisme d’action

La pipéracilline, pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce une activité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines, est un inhibiteur de nombreuses bêta–lactamases, qui entraîne fréquemment une résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ou les metallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise le spectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreuses bactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à la pipéracilline seule.

Rapport pharmacocinétique / pharmacodynamie

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacité pour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à la pipéracilline/tazobactam sont :

· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupes d’enzyme de la classe moléculaire A et D.

· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui se traduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne, tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraîner ou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/tazobactam, particulièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Concentrations minimales inhibitrices critiques EUCAST (CMI) pour pipéracilline/tazobactam (version 7.1, 2017-03-10)

¹ Pour évaluer la sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l.

² Concentrations critiques valables uniquement pour des fortes posologies (avec ou sans tazobactam, 4 g x 4).

³ La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinases, ce qui les rend résistants à la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, l’ampicilline, l’amoxicilline, la pipéracilline et la ticarcilline. Lorsque le test aux staphylocoques est sensible à la benzylpénicilline et à la céfoxitine, ils peuvent être rapportés comme sensibles aux molécules ci-dessus. Cependant, l’efficacité des formulations orales, en particulier la phénoxyméthylpénicilline, est incertaine. Les isolats testés comme résistants à la benzylpénicilline mais sensibles à la céfoxitine sont sensibles à l’association d’inhibiteurs de bêta-lactamase, aux isoxazolylpénicillines (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline and flucloxacilline), à la nafcilline et à de nombreuses céphalosporines. A l’exception de la ceftaroline et du ceftobiprole, les isolats résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes les bêta-lactamines.

⁴ Les S. saprophyticus sensibles à l’ampicilline sont mecA-négatifs et sont sensibles à l’ampicilline, l’amoxicilline et la pipéracilline (avec ou sans inhibiteur de bêta-lactamase).

⁵ La sensibilité à l’ampicilline, l’amoxicilline et la pipéracilline avec ou sans inhibiteur de bêta-lactamase peut être déduite de l’ampicilline.

⁶ Les streptocoques de groupes A, B, C et G ne produisent pas de bêta-lactamase. L'association à un inhibiteur de bêta-lactamase n'apporte aucun bénéfice clinique

⁷ La sensibilité aux pénicillines des streptocoques des groupes A, B, C ou G se déduit de la sensibilité à la benzylpénicilline, à l'exception de la phénoxyméthylpénicilline et des isoxazolylpénicillines pour les streptocoques du groupe B.

⁸ Les concentrations critiques pour les pénicillines autres que la benzylpénicilline concernent uniquement des isolats non-méningés. Les isolats sensibles à la benzylpénicilline (CMI ≤ 0.06 mg/l et/ou sensible aux disques d’oxacilline) peuvent être rendues comme sensibles aux bêta-lactamines pour lesquels des concentrations critiques sont listées (incluant ceux avec "Note").

⁹ Sensibilité déduite de la valeur de la CMI de l’ampicilline.

¹⁰ Pour les isolats sensibles à la benzylpénicilline, la sensibilité peut être déduite de la benzylpénicilline ou de l’ampicilline. Pour les isolats résistants à la benzylpénicilline, la sensibilité est déduite de l’ampicilline.

¹¹ Les concentrations critiques reposent sur l’administration intraveineuse.

¹² La sensibilité peut être déduite de l’amoxicilline acide clavulanique.

«EPI» : éléments de preuve insuffisants, signifie que les preuves de sensibilité de l’espèce ou groupe en question manquent pour envisager une utilisation en clinique. Une CMI accompagnée d’un commentaire peut apparaître mais sans catégorisation clinique S, I ou R.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, particulièrement pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l’autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100 % celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolite qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

Elimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 % de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 % de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après l’administration d’une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

Populations particulières

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25 % et 18 %, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme de métabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l’âge.

Patients âgés

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32 % et 55 % plus longues, chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/0,5 g.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menée avec pipéracilline/tazobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rat après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille des portées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et des malformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité de la génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2 n'étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam ou l’association pipéracilline/tazobactam chez la souris et le rat ont montré une légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour la mère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux, augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lors d’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré avec un aminoglycoside. Le mélange in vitro de bêta-lactamines avec un aminoglycoside peut entraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside.

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée avec d’autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que la compatibilité n’a pas été établie.

L'association pipéracilline/tazobactam doit être administrée à l'aide d'un set de perfusion séparément des autres substances, sauf si la compatibilité a été établie.

En raison de son instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée dans des solutions contenant uniquement du bicarbonate de sodium.

L'utilisation d'une solution de lactate de Ringer (solution de Hartmann) n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam.

L'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang ou à des hydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

2 ans.

Après reconstitution (et dilution) :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 20-25°C et pendant 48 heures à 2 et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C à moins que la reconstitution et la dilution aient été réalisées dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution : voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 100 ml en verre de type II, avec bouchon de caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Flacon de 50 ml en verre de type II, avec bouchon de caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Flacon de 50 ml en verre de type III, avec bouchon de caoutchouc butyle halogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Boîte de 1, 5, 10, 12 et 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans des conditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avant l’administration pour rechercher des particules et une décoloration. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte de particules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableau ci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Agitez jusqu’à dissolution.

Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralement dans les 3 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voir ci-dessous).

* Solvants compatibles pour la reconstitution :

· eau pour préparations injectables,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Les solutions reconstituées doivent être prélevées du flacon par une seringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu du flacon prélevé par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et de tazobactam indiquée sur l’étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volume souhaité (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatibles suivants :

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparations injectables,

· solution de dextran (grade 40) à 60 mg/ml (6 %) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour usage unique. Jeter tout contenu non utilisé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 389 573 0 3 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 389 574 7 1 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 389 575 3 2 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 389 577 6 1 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 12.

· 34009 573 836 0 2 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion en flacon (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.