SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie

CIS 68758076

Informations à jour au 13 septembre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 13/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lanréotide ............................................................................................................................. 60 mg

(sous forme d’acétate de lanréotide)

Pour une seringue préremplie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

La seringue préremplie contient une solution sursaturée d’acétate de lanréotide correspondant à 0,246 mg de lanréotide base/mg de solution, permettant l’injection d’une dose de 60 mg de lanréotide.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie.

Préparation semi solide blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'acromégalie lorsque les taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d’IGF-1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou lorsque la chirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pas être envisagés.

Traitement des symptômes cliniques au cours de l’acromégalie.

Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.

Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

SOMATULINE L.P., solution injectable à libération prolongée, existe sous 3 dosages différents : 60 mg, 90 mg et 120 mg.

· Acromégalie et traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes

Initiation du traitement

Dans l’acromégalie

La posologie recommandée varie de 60 à 120 mg tous les 28 jours.

Par exemple :

o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 14 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 60 mg tous les 28 jours ;

o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 10 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 90 mg tous les 28 jours ;

o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 7 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 120 mg tous les 28 jours.

Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes

La dose initiale recommandée est de 90 mg tous les 28 jours (4 semaines) pendant 2 mois.

Adaptation du traitement

Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieu spécialisé.

La posologie sera adaptée en fonction de l’évolution des concentrations plasmatiques de GH et d’IGF-1 ainsi que de l’évolution des signes cliniques.

Dans l’acromégalie

Il est conseillé :

§ de diminuer la dose lorsque les concentrations sont normalisées (taux de GH <1 ng/ml et taux d’IGF-1 normalisé et /ou disparition des symptômes cliniques),

§ de maintenir la dose lorsque les concentrations de GH sont comprises entre 2,5 ng/ml et 1 ng/ml,

§ d’augmenter la dose lorsque les concentrations de GH sont supérieures à 2,5 ng/ml.

Chez les patients bien contrôlés par analogues de la somatostatine, SOMATULINE LP 120 mg peut être administrée tous les 42 ou 56 jours.

Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes

En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (épisodes de flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être augmentée à 120 mg tous les 28 jours (4 semaines).

En cas de réponse suffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être diminuée à 60 mg tous les 28 jours (4 semaines).

· Traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur

La dose recommandée est de 1 injection de SOMATULINE LP 120 mg tous les 28 jours. Le traitement doit être poursuivi pendant la durée nécessaire pour assurer le contrôle tumoral.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie (voir section 5.2).

Sujets âgés

Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir section 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de SOMATULINE L.P. n’a pas été établie chez l’enfant et l’adolescent.

Mode d’administration

La solution doit être injectée par voie sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse ou dans la région supéro-externe de la cuisse.

L’injection est pratiquée par un professionnel de santé. Toutefois, chez les patients recevant une dose stable de SOMATULINE L.P., le produit peut être administré soit par le patient, soit par une personne de son entourage après une formation appropriée par un professionnel de santé.

Dans le cas d’une autoinjection, celle-ci devra être réalisée dans la région supéro-externe de la cuisse.

La décision d’administration par le patient ou par une autre personne formée devra être prise par le professionnel de santé.

Quel que soit le site d’injection, la peau ne doit pas être pincée et l’aiguille doit être introduite rapidement sur toute sa longueur, perpendiculairement à la peau. Les injections seront réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à la somatostatine ou aux peptides apparentés, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

· Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et entraîner la formation de calculs. Un contrôle régulier des patients peut donc être nécessaire. Il est conseillé, lors de traitements prolongés, de pratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésicule biliaire (voir rubrique 4.8). Des cas de calculs biliaires entraînant des complications, notamment une cholécystite, une cholangite et une pancréatite, ayant nécessité une cholécystectomie ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le lanréotide. En cas de suspicion de complications de la cholélithiase, arrêter le lanréotide et traiter de manière appropriée.

· Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que le lanréotide, comme la somatostatine et ses analogues, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou une hyperglycémie peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. La glycémie doit être surveillée lors de l’initiation du traitement par lanréotide et lors de toute modification de posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté en conséquence. Chez le diabétique insulino-traité, les doses d’insuline seront a priori réduites de 25 %, puis adaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l’instauration du traitement.

· Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer une légère diminution de la fonction thyroïdienne s’accompagnant rarement d’une hypothyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé selon la pertinence clinique.

· Chez les patients acromégales, l’utilisation du lanréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral hypophysaire.

· Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotide peut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindre nécessairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaques préexistants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patients souffrant de bradycardie, il convient d’être prudent lors de l’initiation du traitement par lanréotide (voir section 4.5).

· L’apparition d’une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d’extraits pancréatiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine (voie orale) :

Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêt du traitement.

+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants :

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l’auto-surveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.

· L’administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution du rythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Selon des données limitées de la littérature, l’administration concomitante d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut augmenter la disponibilité de la bromocriptine.

· Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doivent être utilisés avec prudence.

Autres informations

Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotide aux protéines plasmatiques

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de SOMATULINE L.P. chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais aucune preuve d’effets tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’Homme est inconnu.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de SOMATULINE L.P. pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion du lanréotide dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

SOMATULINE L.P. 60 mg ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l’inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

SOMATULINE L.P. 60 mg a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Cependant, des sensations vertigineuses ont été rapportées avec SOMATULINE L.P. 60 mg (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de tels effets, le patient doit s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors du traitement de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organe selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au site d’injection (douleur, nodule et induration).

Le profil de tolérance observé est similaire dans les toutes les indications.

* sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans l’acromégalie

** sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues ; Somatostatine et analogues. Code ATC : H01C B03.

Mécanisme d’action

Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuro-endocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5, et une affinité faible sur les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s’expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5. Le lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action plus longue.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d’action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. En outre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe l’augmentation du débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.

Au cours d’une étude en ouvert, le lanréotide L.P. 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire et non traités préalablement.

À la semaine 48, 63 % des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20 % (critère principal d’efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95%: 52% -73%).

Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8 %. La concentration de GH était inférieure à 2,5 µg / l chez 77,8 % des patients et la concentration d’IGF-1 était normalisée chez 50 % des patients. Quarante-trois pour cent des patients ont présenté à la fois une concentration d’IGF-1 normalisée et une concentration de GH-inférieure à 2,5 µg/l.

Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalie tels que fatigue (56,5 %), transpiration excessive (66,1 %), arthralgies (59,7 %), gonflement des tissus mous (66,1 %) et céphalées (38,7 %).

Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s’est maintenue pendant 48 semaines.

Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus de l’étude.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée fixe de 96 semaines a été menée dans le but d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide chez des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupe lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours (n=101) et le groupe placebo (n=103). La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avant l’entrée dans l’étude et de la présence/absence de progression à l’état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) au cours d’une phase de sélection d’une durée de 3 à 6 mois.

Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/ou localement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien ou moyennement différenciée, avec une localisation primitive au niveau du pancréas (44,6% des patients), de l’intestin moyen (35,8%), de l’intestin postérieur (6,9%) ou d’origine autre ou inconnue (12,7%).

69% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses /10 HPF (18,5% de la population totale). 30% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette basse du grade G2 (2% < Ki67 ≤ 10%). Le grade n’était pas connu chez 1% des patients. Les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec index de prolifération plus élevé (10% < Ki67 ≤ 20%) ou présentant un carcinome neuroendocrine de grade G3 (Ki67 > 20%) étaient exclus de l’étude.

Globalement, la charge tumorale hépatique était ≤ 10%, comprise entre 10 et 25% et > 25% chez respectivement 52,5% ,14,5% et 33% des patients.

Le critère principal était la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la première administration du traitement. L’analyse de la SSP était basée sur l’évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de façon centralisée et indépendante.

Tableau 1: Résultats d’efficacité de l’étude de phase III

Figure 1 : Survie sans progression : courbes de Kaplan-Meier

L’effet bénéfique du lanréotide LP sur la réduction du risque de progression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de la tumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67 à l’état initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiques pré-spécifiées (voir Figure 2).

Le bénéfice clinique du traitement par lanréotide LP a été observé chez les patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas, l’intestin moyen ou une origine autre/ inconnue, ainsi que dans la population totale de l’étude. Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originaire de l’intestin postérieur (14/204), l’interprétation des résultats est difficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absence de bénéfice du lanréotide chez ces patients.

Figure 2 : Analyse des co-facteurs de la SSP par le modèle de Cox à risques proportionnels

Note : Tous les Hazard ratios expriment le risque relatif pour le lanréotide LP versus placebo. Les résultats des co-facteurs sont issus de modèles de Cox à risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l’état initial, traitement antérieur à l’inclusion dans l’étude et le facteur identifié sur l’axe vertical.

Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, 45,6% des patients (47/103) sont passés du placebo au traitement par le lanréotide LP.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études avec le lanréotide LP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l’acromégalie et le gigantisme d’origine pituitaire (voir les informations concernant l'usage pédiatrique en rubrique 4.2). L'Agence européenne des médicaments a inscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l’exception des neuroblastomes, des neuroganglioblastomes et des phéochromocytomes) sur la liste des exemptions de classe.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l’équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d’élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 4,25, 8,39 et 6,79 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie terminale d’élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml. La biodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4 %.

Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 6, 6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml.

Les concentrations sériques de lanréotide à l’équilibre sont obtenues en moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines.

Après administration répétée toutes les 4 semaines de SOMATULINE LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, la Cmax à l’équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml et la Cmin est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml. L’index de fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108 %.

Après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libération linéaire a été observé.

Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après trois injections sous-cutanées profondes de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg ou 120 mg administrées tous les 28 jours sont identiques à celles obtenues à l’état d’équilibre chez des patients acromégales précédemment traités tous les 14, 10 ou 7 jours respectivement par SOMATULINE L.P. 30 mg, par voie intramusculaire.

Une libération initiale rapide a été observée, avec une Cmax moyenne de 7,49 ± 7,58 ng/ml, atteinte au cours du 1er jour suivant une injection unique, lors d’une analyse pharmacocinétique portant sur une population de 290 patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique recevant du lanréotide LP 120 mg. Les concentrations à l’équilibre ont été atteintes après 5 injections de lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours ; elles ont été maintenues jusqu’à la dernière mesure (jusqu’à 96 semaines suivant la 1^ère injection). A l’équilibre, la Cmax moyenne était de 13,9 ± 7,44 ng/ml et la concentration sérique moyenne la plus basse était de 6,56 ± 1,99 ng/ml. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ± 28,0 jours.

Insuffisance hépatique/rénale :

En cas d’insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l’ASC. En cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d’insuffisance hépatique.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet sur la clairance du lanréotide n’a été observé au cours d’une analyse pharmacocinétique conduite sur une population de 165 patients atteints d’une insuffisance rénale légère et modérée (respectivement 106 et 59) et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique traités par le lanréotide LP. Les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique n’ont pas été étudiés. Aucun patient souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique présentant une insuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n’a été étudié

Sujets âgés :

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide n’a été observé, lors d’une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 122 patients âgés de 65 à 85 ans souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Au cours des études précliniques, des effets ont été observés uniquement à des niveaux d’exposition considérés comme suffisamment supérieurs à l’exposition maximale recommandée chez l’homme pour que leur pertinence clinique soit limitée.

Au cours des études de cancérogenèse chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique. Une augmentation de l’incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée au site d’injection, probablement en raison de la plus grande fréquence d’administration chez l’animal (quotidienne) que chez l’homme (administration mensuelle) et n’est donc pas pertinente en clinique.

Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a pas montré de potentiel génotoxique.

Les études effectuées chez le rat et le lapin n’ont pas mis en évidence un effet tératogène. Une toxicité embryo-fœtale a été observée chez le rat (augmentation de pertes préimplantatoires) et chez le lapin (augmentation de pertes postimplantatoires).

Les études sur la reproduction menées chez les rates gravides ayant reçues des injections sous-cutanées de 30 mg/kg toutes les 2 semaines (cinq fois la dose chez l’Homme, selon la surface corporelle) ont montré une diminution de la survie embryo-fœtale. Les études chez les lapines gravides ayant reçues des injections sous-cutanées de 0,45 mg/kg/jour (deux fois l‘exposition thérapeutique chez l’Homme à la dose maximale recommandée de 120 mg, selon les comparaisons de la surface corporelle relative) montrent une diminution de la survie des fœtus et une augmentation des anomalies fœtales du squelette et des tissus mous.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables, acide acétique (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après ouverture de l’emballage laminé protecteur, le produit doit être administré immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur).

A conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.

Après sortie du réfrigérateur, le produit qui est resté dans son étui de protection scellé peut être remis au réfrigérateur pour y être conservé en vue d’une utilisation ultérieure, à condition de ne pas avoir subi plus de trois excursions de température et d’avoir été conservé pendant moins de 24 heures au total à une température inférieure à 40°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

SOMATULINE L.P. 60 mg se présente sous forme d’une seringue préremplie (polypropylène) munie d’un système de sécurité automatique, d’un bouchon-piston (bromobutyle) et d’une aiguille (acier inoxydable) recouverte d’un capuchon en plastique.

La seringue préremplie prête à l'emploi est présentée dans un support en plastique et conditionnée dans un emballage laminé et une boite en carton.

Boite contenant 1 seringue préremplie de 0,5 ml et 1 aiguille (1,2 mm x 20 mm).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La solution injectable contenue dans la seringue préremplie de SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée est une solution sursaturée de lanréotide prête à l'emploi formant un autogel d’aspect blanchâtre et translucide.

A usage immédiat et unique après ouverture.

Le produit doit être injecté conformément aux instructions données dans la Notice.

Ne pas utiliser si l’emballage laminé est endommagé ou ouvert.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 357 287 2 2 : seringue préremplie ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.