TRAMADOL HCS 50 mg, gélule

CIS 60712486

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ANSM - Mis à jour le : 20/02/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TRAMADOL HCS 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de tramadol....................................................................................................... 50 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Le corps de la gélule est blanc et la coiffe est bleue. Les gélules sont remplies d’une poudre blanche à presque blanche. La gélule est de taille 4, et mesure 14-15 mm de longueur.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des douleurs modérées à intenses.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. La posologie minimale efficace doit généralement être choisie.

TRAMADOL HCS doit être administré de la manière suivante :

Adultes et adolescents de 15 ans et plus

Douleurs intenses :

La dose d’attaque est généralement de 100 mg, suivie de 50 ou 100 mg toutes les 4-6 heures. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 400 mg.

Douleurs chroniques :

La dose d’attaque est généralement de 50 ou 100 mg, puis la dose doit être adaptée à l’intensité de la douleur. Elle peut être suivie par des doses de 50 ou 100 mg toutes les 4-6 heures. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 400 mg, sauf dans des conditions particulières (par exemple pour les douleurs dues à un cancer ou les douleurs post-opératoires intenses).

Population pédiatrique

TRAMADOL HCS n’est pas destiné aux enfants de moins de 15 ans.

Patients âgés

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez les patients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination du produit peut être retardée. C’est pourquoi l’intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entre les prises doit être envisagée avec précaution en fonction des besoins du patient.

Remarque : les posologies recommandées sont données à titre indicatif uniquement. Pour le traitement des douleurs chroniques, TRAMADOL HCS doit être administré selon un calendrier préétabli.

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières, non divisées ni croquées, avec une quantité suffisante de liquide, avec ou sans nourriture.

Durée du traitement

TRAMADOL HCS ne doit pas être pris plus longtemps que nécessaire. Si le traitement prolongé par TRAMADOL HCS est jugé nécessaire en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, il doit être attentivement et régulièrement contrôlé (au besoin en ménageant des pauses dans le traitement) pour vérifier si le traitement est toujours nécessaire et dans quelle mesure.

4.3. Contre-indications  

TRAMADOL HCS est contre-indiqué :

· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes ;

· Chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.5) ;

· En cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement ;

· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes.

· En cas d’insuffisance respiratoire sévère ;

· Chez les enfants de moins de 15 ans ;

TRAMADOL HCS ne doit généralement pas être utilisé :

· Pendant la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le tramadol doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendant aux opioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altération de la conscience sans cause évidente, des troubles centraux ou périphériques de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opioïdes, le produit doit être utilisé avec précaution.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de chlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu’en cas de nécessité absolue.

Une attention particulière devra être portée lors du traitement des patients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.

Une tolérance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent se développer même aux doses thérapeutiques, notamment après une utilisation sur le long terme. La nécessité clinique d’un traitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voir rubrique 4.2). Des cas de dépendance et d’abus ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’un sevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques et pour des traitements de courte durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes du sevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors de l’arrêt du traitement surtout après de longues périodes de traitement.

Lorsque le traitement au tramadol n’est plus nécessaire chez un patient, il est recommandé de diminuer progressivement la dose pour éviter les symptômes de sevrage.

Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patients ayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être de courte durée et sous surveillance médicale stricte.

Le tramadol n’est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu’agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage des morphiniques.

L’association du tramadol avec les agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine), et la carbamazépine sont déconseillés (voir rubrique 4.5).

La prise d'alcool pendant le traitement est déconseillée.

L’utilisation concomitante du tramadol avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ce risque, la prescription de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour qui aucune alternative thérapeutique n’est possible. Si des médicaments sédatifs doivent être prescrits simultanément au tramadol, la dose efficace la plus faible doit être utilisée, et la durée du traitement doit être la plus courte possible.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite concernant les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leur personnel soignant sur ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Métabolisme du CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’enzyme hépatique CYP2D6. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pas obtenu. Il est estimé que jusqu'à 7% de la population caucasienne peut présenter ce déficit. Cependant, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci-dessous :

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que le tramadol utilisé en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, entraine des effets indésirables rares, mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entrainer le décès. Une extrême prudence est requise lors de l’administration de tramadol chez les enfants pour le soulagement des douleurs post-opératoires et doit être accompagnée d’une surveillance étroite des symptômes de toxicité des opioïdes, incluant une dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

Le tramadol n'est pas recommandé chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité des opioïdes.

Précautions d’emploi

Le tramadol ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice risque, suivant l'origine de la douleur et le profil du patient (voir rubrique 5.3).

Le tramadol doit être utilisé avec précaution chez le sujet âgé, du fait du risque de chute et de perte de connaissance.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le tramadol ne doit pas être combiné avec les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3).

Chez les patients traités avec des inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours précédant l’utilisation de péthidine (opioïde), des interactions graves avec le système nerveux central et avec les fonctions respiratoires et cardiaques ont été observées. Les mêmes interactions avec les inhibiteurs de la MAO ne peuvent être exclues pendant le traitement par TRAMADOL HCS.

L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de mort en raison de l’effet dépresseur SNC additif. La dose et la durée de la co-administration doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

La co-administration de TRAMADOL HCS avec d’autres médicaments ayant des effets dépresseurs centraux, incluant l’alcool, peut potentialiser les effets sur le SNC (voir rubrique 4.8).

Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.

Médicaments à l’origine d’un syndrome sérotoninergique

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline (IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol).

L'utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline (IRSA), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner un syndrome sérotoninergique. Le syndrome sérotoninergique est souvent en cause en présence de l’un des symptômes suivants :

· Clonus spontané.

· Clonus inductible ou oculaire, avec agitation ou diaphorèse.

· Tremblements et hyperréflexie.

· Hypertonie, température du corps > 38°C et clonus oculaire inductible.

L'interruption des produits sérotoninergiques conduit généralement à une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la sévérité des symptômes.

La prudence est de rigueur lors du traitement concomitant avec du tramadol et des dérivés coumariniques (par exemple la warfarine), car une augmentation de l’INR a été rapportée avec des saignements majeurs et des ecchymoses chez certains patients.

D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, les fluoroquinolones, le tramadol.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et le début du traitement par tramadol, et d’au moins une semaine entre l’arrêt du tramadol et le début de l’IMAO.

Associations déconseillées

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Carbamazépine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.

+ IMAO A réversibles y compris linézolide et bleu de méthylène

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

+ Morphiniques antagonistes partiels

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamine K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le tramadol et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ IMAO B

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Venlafaxine

Risque d'apparition de convulsions et/ou d'un syndrome sérotoninergique.

+ Buproprion

Augmentation des concentrations plasmatiques du tramadol par diminution de son métabolisme hépatique par le bupropion. De plus, risque de convulsions par addition des effets des deux médicaments.

+ Ondansétron

Diminution de l’intensité et de la durée de l’effet analgésique du tramadol et risque de diminution de l’effet antiémétique de l’ondansétron.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études animales, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité néonatale. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant la grossesse dans l’espèce humaine. Le tramadol ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.

Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est sécrétée dans le lait maternel. Après administration par voie orale dans l’immédiat post-partum de doses jusqu’à 400 mg, l’enfant allaité reçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée sur le poids. Par conséquent, le tramadol ne doit pas être utilisé au cours de l’allaitement, ou l’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par tramadol. L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le cas d’une prise unique de tramadol.

Fertilité

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effet du tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du tramadol sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Même pris en respectant les recommandations, TRAMADOL HCS peut entraîner des effets tels que somnolence, vision floue, vertige, et peut, par conséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s’applique en particulier en cas d’association avec d’autres psychotropes, en particulier l’alcool.

4.8. Effets indésirables  

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10

· Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

· Très rare : < 1/10 000

· Fréquence indéterminée : ne peut être estimée à partir des données disponibles.

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont des nausées et des étourdissements, survenant chez plus de 10 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire.

Traitement

Prendre les mesures d’urgences générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.

En cas d’intoxication par des formes orales, l’élimination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandée uniquement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, une décontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication par des quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes à libération prolongée.

Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë au TRAMADOL HCS à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié à une désintoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres opioïdes, code ATC : N02AX02.

Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ, et k avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.

Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale n'est pas non plus influencée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Population pédiatrique

Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques incluant plus de 2 000 patients pédiatriques, du nouveau né à l’adolescent de 17 ans. Les indications étudiées dans ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicales (principalement abdominale), des douleurs suite à des extractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.

A des doses allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg en doses multiples par jour (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol, à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Plus de 90 % du tramadol est absorbé après une administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est d’environ 70 %, indépendamment de la prise de nourriture concomitante. La différence entre le tramadol disponible absorbé et non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L’effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.

La tramadol a une forte affinité avec les tissus (V_d,ß = 203 ± 40 L). La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 20 %.

A la suite d’une administration par voie orale de 100 mg de tramadol sous forme de gélule ou de comprimé à des jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques étaient détectables en 15 à 45 minutes environ avec une Cmax moyenne de 280 à 208 ng/mL et un Tmax de 1,6 à 2 heures.

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire. Une très faible quantité de tramadol et de son métabolite O-déméthylé se retrouve dans le lait maternel (0,1 % à 0,2 % respectivement de la dose maternelle administrée).

La demi-vie d’élimination t_1/2,ß est d’environ 6 heures, indépendamment du mode d’administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être prolongée d’un facteur d’environ 1,4.

Chez l’Homme, le tramadol est principalement métabolisé au niveau du foie par une N- et O-déméthylation et une conjugaison des produits de la O-déméthylation avec de l’acide glucuronique. Seul le O-desméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Jusqu’à maintenant, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que le O-desméthyltramadol est plus puissant que le tramadol d’un facteur 2-4. Sa demi-vie t_{1/2, ß} (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (intervalle de 5,4 à 9,6 heures) et est du même ordre que celle du tramadol.

L’inhibition de l’un ou des deux types d’isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 impliquée dans la biotransformation du tramadol peut avoir un impact sur la concentration plasmatique en tramadol ou en ses métabolites actifs.

Le tramadol et ses métabolites sont presque totalement excrétés par les reins. L’excrétion urinaire cumulée est de 90 % du total de la dose administrée. En cas d’insuffisance des fonctions hépatique et rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de 13,3 + 4,9 heures (tramadol) et 18,5 + 9,4 heures (O-desméthyltramadol), et dans des cas extrêmes 22,3 heures et 36 heures respectivement, ont été observés. Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 5 mL/min) les valeurs étaient de 11 + 3,2 heures et 16,9 + 3 heures, et dans des cas extrêmes 19,5 heures et 43,2 heures respectivement.

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l’intérieur de la marge thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l’effet analgésique est dose-dépendant, mais peut varier considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique de 100-300 ng/mL est généralement efficace.

Population pédiatrique

Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol après administration par voie orale d’une dose unique et des doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans ont été généralement similaires à ceux observés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, mais avec une variabilité plus élevée chez les patients âgés de 8 ans et moins.

Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre, l’immaturité des systèmes de glucuronisation et de la fonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Après administration orale et parentérale répétée de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et chez le chien et après administration orale pendant 12 mois chez le chien, aucun changement lié au principe actif n’a été observé sur les paramètres hématologiques, biochimiques et histologiques. Des effets neurologiques centraux ont été observés uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réactions anormales.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et une augmentation de la mortalité néonatale. Des retards de croissance se traduisant par des anomalies de l'ossification et des retards de l'ouverture du vagin et des yeux ont été observés chez la descendance. La fertilité des mâles n'a pas été altérée. Après administration de doses élevées (à partir de 50 mg/kg par jour), une diminution du taux de gestation des femelles a été observée. Chez le lapin, des effets maternotoxiques ont été rapportés à des doses supérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dans la descendance.

Un effet mutagène a été observé dans certains tests in vitro. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Au stade des connaissances actuelles, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études évaluant le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadol ont été conduites chez le rat et la souris. Dans l’étude chez le rat, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée au principe actif n’a été rapportée. Dans l'étude chez la souris, ont été observées une augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (augmentation dose-dépendante non significative à partir de 15 mg/kg) et une augmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes traités (augmentation significative, mais non dose-dépendante).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline (type 101), carboxyméthylamidon sodique (type A), talc, stéarate de magnésium (E470b).

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), gélatine.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC-Aluminium) : 10, 20, 30, 50, 60, 90 et 100 gélules, dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas de précautions particulières d’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 519 0 7 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîte de 10.

· 34009 301 519 1 4 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîte de 20.

· 34009 301 519 2 1 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîte de 30.

· 34009 301 519 3 8 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîte de 50.

· 34009 301 519 4 5 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîte de 60.

· 34009 550 566 2 1 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîte de 90.

· 34009 550 566 3 8 : Gélules sous plaquettes (PVC-Aluminium). Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.