FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

CIS 62763458

Informations à jour au 13 janvier 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 13/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Fosinopril sodique................................................................................................................. 20 mg

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 210,7 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé sécable de forme gélule, de couleur pêche, marbré, avec une barre de sécabilité sur une face, de part et d'autre de laquelle sont gravés « 9 » et « 3 », et « 7344 » gravé sur l'autre face du comprimé.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le fosinopril seul.

Cette association fixe peut aussi remplacer l'association de 20 mg de fosinopril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés par une dose identique de chacune des substances actives administrées séparément.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Cette association fixe n'est pas appropriée pour une initiation de traitement.

L'instauration progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée. En fonction de la situation clinique, le passage direct d'une monothérapie à l'association fixe pourra être envisagé.

Posologie

Adultes

La dose habituelle est d'un comprimé de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable une fois par jour.

Populations particulières

Patients ayant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Patients ayant une insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine > 30 ml/min et < 80 ml/min), la posologie doit être ajustée avec précaution et une augmentation progressive de la posologie de chacun des composants est recommandée avant d'utiliser l'association fixe. FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Sujets âgés

Les sujets âgés ne nécessitent pas de posologie particulière.

Population pédiatrique

Fosinopril/hydrochlorothiazide n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d'un manque de données sur l'innocuité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau).

4.3. Contre-indications  

Fosinopril

Hypersensibilité à la substance active, à tout autre IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Antécédents d'angiœdème associé à un traitement antérieur par IEC.

Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’association de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par fosinopril sodique ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

Hydrochlorothiazide

Hypersensibilité à la substance active, aux sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Insuffisance hépatique sévère/encéphalopathie hépatique.

Les réactions d’hypersensibilité sont plus susceptibles de survenir chez les patients ayant des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA est également contre-indiqué chez les patients anuriques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Fosinopril

Hypotension symptomatique

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients présentant une hypertension non compliquée. Chez les patients hypertendus traités par fosinopril, la survenue d'une hypotension est plus précoce si le patient présente une déplétion hydrique préalable (par exemple en cas de traitement par diurétiques, de régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée ou de vomissements) ou s'il présente une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, avec ou sans insuffisance rénale associée, le traitement par IEC peut provoquer une hypotension excessive, qui peut être associée à une oligurie, une azotémie, et rarement à une insuffisance rénale aiguë et au décès. Le risque est d'autant plus grand que les patients présentent un degré plus sévère d'insuffisance cardiaque, comme le montre l'utilisation de doses élevées de diurétiques de l'anse, la présence d'une hyponatrémie ou d'une altération de la fonction rénale. Chez de tels patients, le traitement par fosinopril/hydrochlorothiazide doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Les patients doivent être étroitement suivis au cours des deux premières semaines de traitement et après augmentation de la dose. Cela s'applique également aux patients ayant une pathologie cardiaque ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, patients chez qui une chute excessive de la pression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, le patient doit se mettre en position allongée sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium isotonique. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, les doses suivantes pouvant habituellement être administrées sans difficulté une fois que la pression sanguine aura été augmentée suite à une expansion volémique.

Chez des patients insuffisants cardiaques ayant une pression artérielle normale ou basse, un abaissement supplémentaire de la pression sanguine systémique peut survenir avec le fosinopril. Cet effet est attendu et ne justifie habituellement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement pourront être nécessaires.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), le fosinopril doit être administré avec précaution aux patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit du ventricule gauche, telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Voir les rubriques 4.2 et 4.3.

A la suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone par le fosinopril, des modifications de la fonction rénale peuvent survenir chez les personnes sensibles.

Chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque, une hypotension survenant après l'initiation d'un traitement par IEC peut entraîner une altération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur rein fonctionnel unique et traités par IEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées. Ce risque est particulièrement élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale. En cas d'hypertension rénovasculaire additionnelle, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale avec de faibles doses et une augmentation prudente de la dose. Étant donné que le traitement par diurétiques peut contribuer à favoriser les situations décrites précédemment, les diurétiques doivent être interrompus et la fonction rénale contrôlée pendant les premières semaines du traitement avec le fosinopril.

Chez certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénale préexistante apparente, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique ont été observées, généralement mineures et transitoires, en particulier lors de l'administration concomitante de fosinopril et d'un diurétique. Ce risque est accru chez les patients présentant une atteinte rénovasculaire préexistante. Une réduction de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou du fosinopril peuvent être nécessaires

Patients ayant reçu une greffe de rein

En l'absence d'expérience sur l'utilisation de fosinopril chez des patients ayant eu récemment une greffe de rein, l'administration de fosinopril n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.

Hypersensibilité/angiœdème

Angiœdème de la tête et du cou

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté dans de rares cas chez certains patients traités par IEC, y compris par le fosinopril. Ce phénomène peut se produire à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, l'utilisation du fosinopril doit être immédiatement arrêtée, et un traitement ainsi qu'une surveillance appropriée doivent être établis pour assurer une disparition complète des symptômes. Même dans les cas où l'œdème ne touche que la langue et où il n'y a pas de détresse respiratoire, il peut être nécessaire de garder plus longtemps les patients en observation, car un traitement par antihistaminique et corticostéroïde peut s'avérer insuffisant.

Très rarement, des décès ont été rapportés, dus à un angiœdème associé à un œdème du larynx ou à un œdème de la langue. Les patients présentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulier les patients ayant subi une intervention chirurgicale des voies respiratoires.

Dans ces cas, un traitement d'urgence doit être administré immédiatement. Celui-ci peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le maintien des voies aériennes libres. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroite jusqu'à résolution complète et maintenue des symptômes.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angiœdème chez les patients de race noire que chez les patients appartenant à d'autres races.

Comme avec d'autres IEC, l'effet antihypertenseur du fosinopril peut être moins important chez les patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de l'incidence plus élevée de personnes ayant un taux de rénine bas dans la population noire hypertendue.

Les patients présentant un antécédent d'angiœdème sans lien avec un traitement par IEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème lorsqu'ils prennent un IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de fosinopril. Le traitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Angiœdème intestinal

Un angiœdème intestinal a été rapporté rarement chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n’y avait pas d’antécédents d’angiœdème facial et les taux de C1-estérase étaient normaux. L’angiœdème était diagnostiqué par des procédures incluant un scanner ou une échographie abdominale, ou lors de la chirurgie, et les symptômes disparaissaient après l’arrêt de l’administration de l’IEC. L’angiœdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC et présentant des douleurs abdominales.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients sous dialyse avec membrane à débit rapide (par exemple AN 69) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes sous dialyse avec membranes à haut débit/aphérèse des lipoprotéines

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients sous hémodialyse avec membranes à haut débit au cours du traitement par IEC. Des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été rarement observées chez des patients recevant des IEC lors d'aphérèse des LDL avec absorption du sulfate de dextran. Chez ces patients, il faut envisager d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un médicament d’une autre classe. Ces réactions anaphylactiques ont pu être évitées en interrompant provisoirement l'utilisation de l'inhibiteur de l'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Certains patients recevant des IEC au cours d'un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont souffert de réactions anaphylactoïdes. Dans ce groupe de patients, ces réactions ont été évitées lorsque l'utilisation des IEC était provisoirement interrompue, mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du médicament. Par conséquent, la prudence est requise chez les patients traités par IEC qui subissent une désensibilisation.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou par une hépatite et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme en cause n'est pas compris. Les patients prenant des IEC qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter de prendre l’IEC et bénéficier d'un suivi médical approprié.

Des concentrations plasmatiques élevées de fosinopril peuvent être observées chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique. Dans une étude chez des patients atteints de cirrhose alcoolique ou biliaire, la clairance corporelle totale apparente du fosinoprilate a diminué et l'ASC plasmatique doublé.

Neutropénie/Agranulocytose

Une neutropénie/agranulocytose, une thrombocytopénie, une anémie et une hypoplasie de la moelle osseuse ont été rapportées chez les patients prenant des IEC. Celles-ci surviennent plus fréquemment chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier s’ils présentent également une collagénose vasculaire telle qu’un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs de complication, la neutropénie est rare. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles après arrêt de l'IEC. Le fosinopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients présentant une collagénose vasculaire, les patients suivant un traitement par immunosuppresseur, par l'allopurinol ou par la procaïnamide et chez ceux combinant plusieurs de ces facteurs de risque, en particulier en cas d'atteinte préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections sévères, qui dans certains cas n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.

Si on utilise le fosinopril sodique chez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs est conseillée et il convient de demander aux patients de signaler tout signe d'infection.

Toux

Une toux a été rapportée en relation avec l'utilisation d'IEC. Cette toux a comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée au cours du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d'une anesthésie par des agents ayant un effet hypotenseur, le fosinopril sodique peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension survient due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par remplissage vasculaire.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir.

Si l'utilisation concomitante de l’un des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé (voir rubrique 4.5)

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit être effectué pendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Morbi-mortalité fœtale/néonatale

En cas d’utilisation au cours d’une grossesse, les IEC peuvent provoquer des lésions voire le décès du fœtus en développement.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une maladie rénale, les thiazidiques peuvent augmenter l'azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, caractérisée par une augmentation de l'azote non-protéique, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Troubles métaboliques et effets endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Une hyperuricémie ou une crise de goutte peut survenir chez certains patients qui sont traités par des diurétiques thiazidiques.

Troubles de l'équilibre électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de déséquilibre hydro-électrolytique. Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux (tels que des nausées ou des vomissements).

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par fosinopril peut contribuer à réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. L’effet net du fosinopril sodique/hydrochlorothiazide peut être d’élever, de réduire ou de maintenir le taux de potassium sérique. En règle générale, le déficit en chlorure est modéré et ne nécessite habituellement pas de traitement. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, chez les patients ayant une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie, même en l'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut signaler une hyperparathyroïdie sous-jacente. Des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes, accompagnées d'hypercalcémie et d'hypophosphatémie, ont été observées chez quelques patients soumis à un traitement prolongé par thiazidiques. Cependant, aucune des complications fréquemment associées à l'hyperparathyroïdie, comme la lithiase rénale, la résorption osseuse et les ulcères gastroduodénaux, n'a été observée. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Les dérivés thiazidiques ont été associés à une augmentation de l’excrétion rénale du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit au cours du traitement, il est recommandé d'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du traitement est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dans les heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte de la vision permanente. Le traitement principal consiste à arrêter aussi rapidement que possible la prise du médicament. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte.

Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Sultopride

L'association de sultopride et de fosinopril/hydrochlorothiazide n'est, en général, pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tests antidopage

L'hydrochlorothiazide présent dans ce produit peut induire une réaction faussement positive lors des tests antidopage.

Divers

Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître chez des patients avec ou sans antécédents d'asthme allergique ou bronchique. La possibilité d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

Les diurétiques thiazidiques peuvent potentialiser l'action d'autres médicaments antihypertenseurs. En outre, les effets antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques peuvent être augmentés chez le patient ayant subi une sympathectomie.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique peut parfois apparaître après la première dose de fosinopril/hydrochlorothiazide. Chez les patients hypertendus, le risque d'hypotension est plus important en cas de déséquilibres hydro-électrolytiques (tels qu'une déplétion volémique, une hyponatrémie, une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésémie ou une hypokaliémie) pouvant survenir consécutivement à un traitement diurétique, un régime hyposodé ou une dialyse, ou en cas de diarrhées ou vomissements concomitants. Un bilan électrolytique périodique doit être réalisé chez ces patients.

L'initiation du traitement et l'ajustement de la posologie doivent être réalisés sous étroite surveillance médicale chez les patients présentant une probabilité plus élevée d'hypotension symptomatique.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou des symptômes cérébrovasculaires, car une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension sévère survient, le patient doit être placé en position allongée sur le dos et une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium isotonique doit être administrée. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement de la volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement à une posologie plus faible ou simplement avec un seul des deux composants.

Comme c'est le cas avec d'autres vasodilatateurs, l'administration de fosinopril/hydrochlorothiazide doit se faire prudemment chez les patients présentant une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Les thiazidiques sont inefficaces chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (en d'autres termes, insuffisance rénale modérée ou sévère) (voir rubrique 4.3). L'association de fosinopril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administrée chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/minute jusqu'à ce que les ajustements posologiques de chacun des composants séparés montrent que les doses contenues dans l'association fixe sont nécessaires.

Quelques patients sans symptôme rénovasculaire préexistant apparent ont développé une augmentation légère et transitoire de l'urémie et de la créatinine sérique lorsque le fosinopril était administré simultanément à un diurétique. Cet effet est plus susceptible de survenir chez les patients présentant une atteinte préexistante de la fonction rénale. Si cela se produit lors de l'utilisation de fosinopril/hydrochlorothiazide, le traitement doit alors être interrompu. La reprise du traitement à une posologie réduite ou le recours à la monothérapie peuvent être envisagés, si besoin.

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un IEC et d'un diurétique non épargneur de potassium n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué.

Neutropénie/Agranulocytose

L'association fixe de fosinopril et d'hydrochlorothiazide doit être interrompue si une neutropénie (neutrophiles inférieurs à 1 000/mm³) est observée ou suspectée.

Lithium

L'association du lithium et de fosinopril/hydrochlorothiazide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Le fosinopril/hydrochlorothiazide n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données sur l'innocuité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).

Population gériatrique

Parmi les patients ayant reçu du fosinopril/hydrochlorothiazide dans les études cliniques, 20 % étaient âgés de 65 à 75 ans. Aucune différence dans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes ; toutefois, une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peut pas être exclue.

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les interactions suivantes ont été rapportées avec le fosinopril, d'autres IEC ou des produits contenant de l'hydrochlorothiazide.

Fosinopril

Associations contre-indiquées

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par fosinopril sodique. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de fosinopril sodique avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du fosinopril sodique avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Diurétiques

Lorsqu'un diurétique est ajouté au traitement d'un patient recevant du fosinopril sodique, l'effet antihypertenseur est généralement additif.

Les patients déjà traités par des diurétiques et en particulier ceux ayant récemment débuté un traitement diurétique peuvent occasionnellement subir une réduction excessive de la pression sanguine lors de l'ajout du fosinopril sodique.

La possibilité de survenue d'une hypotension symptomatique avec le fosinopril sodique peut être limitée en initiant le traitement associé et en ajustant la posologie sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration simultanée d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Il semble plus probable que ce phénomène se produise lors des premières semaines de traitement associé et chez les insuffisants rénaux.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants

L’utilisation concomitante avec des alpha-bloquants peut augmenter les effets antihypertenseurs du captopril et augmenter le risque d’hypotension orthostatique.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'association avec d'autres médicaments antihypertenseurs tels que des bêta-bloquants, les antagonistes du calcium et des diurétiques, peut augmenter l'efficacité anti-hypertensive. L'utilisation simultanée de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou d'autres vasodilatateurs, peut réduire encore plus la pression sanguine.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l’acide acétylsalicylique > 300 mg/jour

Une administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur des IEC.

Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassium sérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale altérée tels que les personnes âgées ou déshydratées.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients traités de façon concomitante par cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de la vasodilatation y compris effets vasomoteurs à type de flush, nausée, sensation vertigineuse et hypotension qui peuvent être très sévères) suite à l’injection d’or (par exemple, l’aurothiomalate de sodium) ont été rapportées plus fréquemment chez les patients recevant des IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants, dérivés nitrés

Le fosinopril sodique peut être utilisé en association avec de l'acide acétylsalicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, des bêta-bloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Immunodépresseurs, cytostatiques, corticoïdes systémiques ou procaïnamide, allopurinol

L'association du fosinopril sodique avec des immunosuppresseurs et/ou des médicaments provoquant une leucopénie doit être évitée.

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur du fosinopril sodique.

+ Antiacides

Les antiacides (par exemple hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium, siméticone) peuvent gêner l'absorption du fosinopril sodique et donc l'administration des deux médicaments doit être distante d'au moins deux heures.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Interactions avec des tests biologiques

Le fosinopril sodique peut entraîner une mesure faussement basse des concentrations sériques de digoxine lors de dosages utilisant le procédé d'absorption du charbon (Kit RIA Digi-Tab^® pour la digoxine). D’autres kits, utilisant la méthode du tube revêtu d'anticorps, peuvent être utilisés à la place.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par le fosinopril sodique quelques jours avant de réaliser des tests parathyroïdiens.

Hydrochlorothiazide

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone…)

En raison du risque d'hypokaliémie, l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et d'agents associés à des torsades de pointes (par exemple, certains antipsychotiques et autres médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes) doit se faire prudemment.

+ Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (par voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes, corticotropine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorothiazide peut entraîner des troubles de l'équilibre électrolytique, tout particulièrement une hypokaliémie.

+ Digitaliques

Risque accru d'intoxication digitalique accompagnée d'hypokaliémie provoquée par les thiazidiques hypokaliémiants.

+ Metformine

Une acidose lactique due à la metformine peut être déclenchée par une éventuelle altération de la fonction rénale liée aux diurétiques, tout particulièrement aux diurétiques de l'anse. La metformine ne doit pas être utilisée lorsque la créatinémie dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

Augmentation du risque d'insuffisance rénale aiguë, en particulier quand des doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées chez des patients déshydratés suite à l'administration de diurétique.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologique est requise.

Associations à prendre en compte

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec des substances qui ont également un effet hypotenseur peut potentialiser une hypotension orthostatique.

+ Médicaments utilisés lors d’une chirurgie

Les effets des myorelaxants non-dépolarisants, des pré-anesthésiques et des anesthésiques utilisés en chirurgie (par exemple, chlorure de tubocurarine, triéthiodure de gallamine) peuvent être potentialisés par l’hydrochlorothiazide. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire. Les déséquilibres hydro-électrolytiques doivent être surveillés et corrigés avant l’intervention chirurgicale, si possible. La prudence est également requise chez les patients prenant du fosinopril sodiquehydrochlorothiazide et des amines pressives (par exemple, noradrénaline) lors d’une intervention chirurgicale. Les agents anesthésiques et pré-anesthésiques doivent être administrés à doses réduites, et si possible, l’hydrochlorothiazide doit être interrompu une semaine avant l’intervention chirurgicale.

+ Médicaments antigoutteux

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments antigoutteux car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux d’acide urique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut s’avérer nécessaire.

+ Sels de calcium

Des taux élevés de calcium sérique peuvent survenir lors de l'administration concomitante de diurétiques thiazidiques par diminution de l'excrétion urinaire. Si du calcium doit être prescrit, il convient de surveiller la calcémie et d’adapter la dose de calcium en conséquence.

+ Résine de cholestyramine et colestipol

Diminution ou retard de l'absorption de l'hydrochlorothiazide. Les sulfamides diurétiques doivent par conséquent être pris au moins 1 heure avant, ou 4 à 6 heures après ces agents.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l’effet myorelaxant.

+ Autres antihypertenseurs

Le composant thiazidique de l’association fosinopril sodique/hydrochlorothiazide peut potentialiser l’effet d’autres médicaments antihypertenseurs, en particulier les ganglioplégiques ou les antagonistes bêta-adrénergiques périphériques. L’hydrochlorothiazide peut interagir avec le diazoxide ; un contrôle régulier de la glycémie, du taux sérique d'acide urique et de la tension artérielle est recommandé.

Fosinopril/hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations en lithium sérique et une certaine toxicité ont été rapportées lors de l'administration simultanée de lithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut accroître le risque de toxicité du lithium et augmenter la toxicité du lithium déjà amplifiée par les IEC.

L'utilisation de fosinopril sodique avec du lithium n'est pas recommandée, mais si cette association s'avère nécessaire, une surveillance étroite des taux de lithium sérique doit être réalisée (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l'acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour

Une administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur des IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassium sérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire en particulier chez les patients présentant une fonction rénale altérée tels que les personnes âgées ou déshydratées.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Triméthoprime

L'utilisation concomitante d'IEC et de thiazidiques avec le triméthoprime augmente le risque d'hyperkaliémie.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une baisse supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de tirer des conclusions. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le premier trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et d’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement peut être utilisé.

Allaitement

Fosinopril

En raison du peu d’informations disponibles sur l’utilisation du fosinopril au cours de l’allaitement, la prise de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg est déconseillée. Il est préférable de prendre d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait humain. L’administration de thiazidiques à fortes doses entrainant une activité diurétique intense peut provoquer une suppression de la sécrétion lactée. Il n’est donc pas recommandé de prendre FOSINOPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg au cours de l’allaitement. En cas d’administration de FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg au cours de l’allaitement, les doses devraient rester aussi faibles que possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien que l'on ne s'attende pas à un effet direct du fosinopril//hydrochlorothiazide sur la conduite de véhicule et l'utilisation de machines, certains effets indésirables tels que l'hypotension, des sensations vertigineuses et des vertiges peuvent gêner la conduite ou l'utilisation de machines.

Ceci survient principalement au début du traitement, lors d'une augmentation de la posologie, lors du changement de traitement et en cas d'ingestion concomitante d'alcool, selon la sensibilité de chaque patient.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Fosinopril

Infections et infestations

Fréquent : infections des voies aériennes supérieures

Fréquence indéterminée : pharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : diminution transitoire de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite.

Rare : anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose.

Fréquence indéterminée : anémie (y compris anémie aplasique et anémie hémolytique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : diminution de l'appétit, goutte, hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Fréquence indéterminée : trouble de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses, maux de tête.

Peu fréquent : infarctus cérébral, paresthésie, somnolence, accident vasculaire cérébral, syncope, tremblements, troubles du sommeil.

Rare : dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.

Fréquence indéterminée : hypoesthésie.

Affections oculaires

Peu fréquent : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : otalgie, acouphènes, vertiges.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie.

Peu fréquent : angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accident cérébrovasculaire, palpitations, arrêt cardiaque, troubles du rythme, troubles de la conduction.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique.

Peu fréquent : hypertension, choc, accident ischémique transitoire.

Rare : bouffées congestives, hémorragie, maladie vasculaire périphérique.

Fréquence indéterminée : vascularite nécrosante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux.

Peu fréquent : dyspnée, rhinite, sinusite, trachéobronchite.

Rare : bronchospasmes, épistaxis, laryngite/enrouement, pneumonie, congestion pulmonaire.

Fréquence indéterminée : œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : constipation, bouche sèche, flatulence, altération du goût.

Rare : lésions orales, pancréatite, langue gonflée, distension abdominale, dysphagie.

Très rare : angiœdème intestinal, (sub)iléus.

Fréquence indéterminée : douleurs abdominales, dyspepsie, gastrite, œsophagite.

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée, angiœdème, dermatite.

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire.

Rare : ecchymose.

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson.

Association d'un ou plusieurs symptômes suivants : fièvre, angéite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs (ANA), vitesse de sédimentation (VS) des érythrocytes élevée, éosinophilie et leucocytose, éruption, photosensibilité ou autres manifestations dermatologiques qui peuvent se produire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur musculo-squelettique.

Peu fréquent : myalgie.

Rare : arthrite.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : troubles prostatiques.

Très rare : insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : douleur thoracique (non cardiaque), faiblesse, fatigue.

Peu fréquent : fièvre, œdème périphérique, mort subite, douleurs thoraciques.

Rare : faiblesse touchant une extrémité.

Investigations

Fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine, augmentation de la LDH, augmentation des transaminases.

Peu fréquent : prise de poids, augmentations de l'urée sanguine, augmentations de la créatinine sérique, hyperkaliémie.

Rare : légère augmentation de l'hémoglobine, hyponatrémie.

Fréquence indéterminée : calcium sanguin anormal, magnésium sanguin anormal.

Lors des études cliniques réalisées avec le fosinopril, l'incidence des effets indésirables ne différait pas entre les patients âgés (plus de 65 ans) et les patients plus jeunes.

Hydrochlorothiazide

La fréquence de tous les effets indésirables listés ci-dessous est la suivante : fréquence indéterminée.

Infections et infestations

Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, hypoplasie de la moelle osseuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (comprenant une hyponatrémie et une hypokaliémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides, hypokaliémie, alcalose hypochlorémique.

Affections psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Affections oculaires

Xanthopsie, vision floue transitoire, épanchement choroïdien, myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges.

Affections cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques.

Affections vasculaires

Angéite nécrosante (angéite, angéite cutanée).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire (comprenant pneumopathie et œdème pulmonaire).

Affections gastro-intestinales

Irritation gastrique, diarrhées, constipation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions de photosensibilité, éruption, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation de lupus érythémateux cutané, urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, purpura.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Contractures musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle, pollakiurie, dysurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, faiblesse.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'un surdosage de fosinopril/hydrochlorothiazide. Le traitement est symptomatique et de soutien. L'utilisation du médicament doit être immédiatement interrompue et le patient doit être étroitement surveillé. Les mesures thérapeutiques à prendre dépendent de la nature et de la sévérité des symptômes. Des mesures doivent être prises pour empêcher l'absorption et pour accélérer l'élimination. Les mesures recommandées comprennent le charbon actif, l'induction des vomissements et/ou la réalisation de lavage gastrique si le produit a été ingéré récemment, tandis que la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et l'hypotension doivent être traités de façon usuelle.

Fosinopril

Les données sur un surdosage chez l'homme sont limitées.

Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure : hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique. Si une hypotension survient, le patient doit alors être placé en position couchée sur le dos. Si disponible, une perfusion d'angiotensine II et/ou l'administration intraveineuse de catécholamines peuvent être envisagées. Si le surdosage est récent, des mesures destinées à éliminer le fosinopril doivent être prises (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration de charbon actif et de sulfate de sodium). La mise en place d'un pacemaker est recommandée en cas de bradycardie réfractaire. Les fonctions vitales, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être fréquemment contrôlés.

Hydrochlorothiazide

Les symptômes objectifs et subjectifs les plus fréquemment rencontrés sont liés à la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation due d'une diurèse excessive. Si des digitaliques sont également administrés, l'hypokaliémie peut alors également accentuer les arythmies cardiaques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et diurétiques, code ATC : C09BA09

Le fosinopril est la pro-drogue (ester) d’un IEC à action prolongée, le fosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril est rapidement et complètement métabolisé en fosinoprilate, l’IEC actif.

Le fosinopril est le premier représentant d'une nouvelle classe d'IEC. Il contient un groupe phosphinyl capable de liaison au site actif de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. La diminution des concentrations plasmatiques d'angiotensine II qui en découle entraîne une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine empêche aussi la dégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur puissant, qui pourrait contribuer à l'effet thérapeutique.

Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques sur l'hypertension reste inconnu. Les diurétiques thiazidiques se concentrent sur le mécanisme tubulaire rénal de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmente l'excrétion de sodium et de chlorure dans des proportions pratiquement égales. La natriurèse provoque une excrétion secondaire de potassium et de bicarbonate. L'hydrochlorothiazide accroît l'activité de la rénine plasmatique, accroît la sécrétion d'aldostérone et diminue le potassium plasmatique. Une administration simultanée de fosinopril contrebalance cette perte de potassium.

Les effets antihypertenseurs du fosinopril et de l'hydrochlorothiazide sont approximativement additifs. L'activité antihypertensive après une prise est maximale entre 2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures.

Avec l’hydrochlorothiazide, le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient pendant 6 à 12 heures environ.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Pharmacocinétique

L'administration simultanée de fosinopril et d'hydrochlorothiazide présente un faible effet (voire nul) sur les paramètres pharmacocinétiques des substances prises séparément.

Le fosinopril est lentement absorbé après administration orale. Le site d'absorption le plus important du fosinopril est l'intestin grêle proximal (duodénum/jéjunum). L'absorption absolue est en moyenne de 36 % de la dose orale. En présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal, la biodisponibilité est diminuée d'environ 20 %. L'effet de cette légère diminution sur l'efficacité clinique n'a pas fait l'objet de recherches. Le fosinopril est rapidement et complètement hydrolysé en fosinoprilate actif chez les volontaires sains. Le métabolisme se produit probablement dans la muqueuse gastrique/intestinale et le foie.

Le t_max du fosinoprilate est d'environ 3 heures et ne dépend pas de la dose. La C_max et les valeurs des ASC après une administration orale unique et répétée sont directement proportionnelles à la dose administrée de fosinopril.

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (> 95 %), en revanche, la liaison aux composants cellulaires du sang est faible. Le fosinoprilate présente un volume de distribution relativement limité.

Après administration d'une dose orale de fosinopril radiomarqué à des volontaires sains, 75 % de la radioactivité étaient présents dans le plasma sous forme de fosinoprilate, 20 à 30 % sous forme de fosinoprilate glucuroconjugué et 1 à 5 % sous forme de métabolite p-hydroxy de fosinoprilate. Après une dose orale de fosinopril radiomarqué, approximativement 16 % de la dose administrée étaient excrétés dans les urines et 78 % dans les fèces (85 % sous forme de fosinoprilate et le reste sous forme de dérivé p-hydroxy de fosinoprilate). 65 % de la substance excrétée dans les urines sont excrétés sous forme de fosinoprilate, 15 % sous forme glucuroconjugué et approximativement 20 % sous forme de métabolite p-hydroxy. Comme le fosinoprilate n'est pas métabolisé après administration intraveineuse, le fosinopril peut donc servir de substrat des métabolites glucuronide et p-hydroxy.

Chez les rats, le métabolite p-hydroxy du fosinoprilate est aussi efficace qu'un IEC, tout comme le fosinoprilate. Le dérivé glucuronide est inactif.

La demi-vie terminale du fosinoprilate après l'administration d'une dose intraveineuse chez des volontaires sains est d'approximativement 12 heures. Dans les études d'accumulation après administration de doses répétées de fosinopril à des patients hypertendus présentant des fonctions rénale et hépatique normales, la demi-vie du fosinoprilate était de 11,5 heures.

Après une administration intraveineuse, l'élimination est partagée équitablement entre le foie et les reins.

Le fosinoprilate est faiblement dialysable. Les clairances de fosinoprilate par hémodialyse et dialyse péritonéale étaient en moyenne respectivement de 2 et 7 % de la clairance de l'urée.

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé, l'absorption étant de 50 à 80 % d'une dose administrée oralement. De plus, les variations de l'absorption résultant d'une prise à jeun ou avec des aliments ont peu de signification clinique. L'absorption d'hydrochlorothiazide est accrue par des substances qui réduisent la motilité gastro-intestinale.

Après une administration orale d'hydrochlorothiazide le t_max est atteint en 1 à 2,5 heures. Dans le domaine thérapeutique, la biodisponibilité et le t_max sont proportionnels à la dose. La pharmacocinétique ne change pas après administration continue.

Le volume de distribution apparent est de 3,6 à 7,8 l/kg et la liaison aux protéines plasmatiques est de 68 %. La substance s'accumule dans les érythrocytes (approximativement de 1,6 à 1,8 fois le taux plasmatique).

Chez l'homme, l'hydrochlorothiazide traverse facilement la barrière placentaire et on retrouve les mêmes taux que ceux dans le sang maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est rapidement excrété par les reins. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie de 5 à 15 heures.

60 à 80% d'une dose orale sont excrétés dans les urines après administration orale, 95 % sous forme d'hydrochlorothiazide inchangé et approximativement 4 % sous forme de 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfamide. Jusqu'à 24 % d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les fèces. L'excrétion biliaire est négligeable.

La concentration à l'état d'équilibre chez les patients âgés est augmentée par comparaison avec des patients plus jeunes et la clairance systémique est significativement réduite.

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min/1,73 m²) :

Fosinopril : l’absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et la biotransformation/le métabolisme du fosinoprilate ne sont pas significativement altérés par une insuffisance rénale.

La clairance totale du fosinoprilate chez les patients ayant une insuffisance rénale est approximativement 50 % plus lente que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Étant donné que l'excrétion hépatobiliaire compense partiellement l'excrétion rénale diminuée, la clairance totale du fosinoprilate ne diffère pas significativement entre les patients ayant une insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine de 10 à 80 ml/min/1,73 m²) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m²).

Hydrochlorothiazide : le taux d'excrétion urinaire est réduit et une augmentation de la t_max et de la C_max se produit chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 70 ml/min. La demi-vie moyenne est doublée. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorothiazide est prolongée de 21 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min/1,73 m²).

Insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire) :

Fosinopril : l'ASC du fosinoprilate peut être doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Aucune accumulation ne se produit dans ce groupe de patients par comparaison avec les patients ayant une fonction hépatique normale. Le degré d'hydrolyse n'est pas significativement réduit, mais la vitesse d’hydrolyse est significativement réduite chez les patients ayant une insuffisance hépatique. La clairance corporelle apparente totale du fosinoprilate est approximativement la moitié de celle des patients ayant une fonction hépatique normale.

Hydrochlorothiazide : les maladies du foie n'ont généralement pas d'effet sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et du potentiel carcinogénique ne révèlent pas de risque accru chez l'homme.

Les études chez l'animal ont montré que les IEC étaient responsables d'un effet indésirable sur le dernier stade de développement fœtal, entraînant une morbidité fœtale et des anomalies congénitales en particulier du crâne. Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artériel persistant ont également été rapportés. Ces anomalies du développement sont supposées être causées en partie par l'impact direct des IEC sur le système rénine-angiotensine fœtal et en partie par l'ischémie qui survient par une hypotension maternelle, une diminution de la circulation placentaire fœtale et de la distribution en oxygène/nutriments au fœtus (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose, crospovidone (type A), povidone (PVP K-30), cellulose microcristalline (E460), laurilsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette aluminium/aluminium :

Boites de 14, 20, 28, 30, 90 et 100 comprimés.

Conditionnements hospitaliers de 50 comprimés en forme unitaire et 200 comprimés (20 x 10).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 379 812 2 4 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 379 813 9 2 : 20 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 379 814 5 3 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 379 815 1 4 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 387 859 4 4 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 379 816 8 2 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 570 875 5 5 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 570 876 1 6 : 200 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I