VORICONAZOLE PANPHARMA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

CIS 63078560

Informations à jour au 25 octobre 2017.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 25/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VORICONAZOLE PANPHARMA 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.

Après reconstitution, un millilitre de solution contient 10 mg de voriconazole.

Après reconstitution, une dilution supplémentaire est nécessaire avant l’administration.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre qui est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants de deux ans ou plus présentant :

· une aspergillose invasive,

· une candidémie (patients ne présentant pas de neutropénie),

· une infection invasive grave par Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole, ou

· une infection fongique grave causée par Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Le voriconazole doit être utilisé principalement chez les patients présentant une infection évolutive pouvant menacer le pronostic vital.

Ce médicament peut être utilisé comme traitement prophylactique chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes présentant un risque élevé d’infection fongique invasive.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les dérèglements des électrolytes tels que l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés au besoin avant et pendant le traitement par le voriconazole (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d’administrer VORICONAZOLE PANPHARMA au débit maximum de 3 mg/kg par heure pendant 1 à 3 heures.

Le voriconazole est commercialisé sous d’autres marques sous forme de comprimés pelliculés à 50 mg et 200 mg et de poudre pour suspension buvable à 40 mg/ml.

Traitement

Adultes

Le traitement par le voriconazole doit commencer par la dose d’attaque spécifiée par voie intraveineuse ou orale afin d’obtenir des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre le Jour 1. En raison de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2) du voriconazole, il est approprié de passer du traitement par voie intraveineuse à celui par voie orale en cas d’indication clinique.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques sont fournies dans le tableau suivant :

* Concerne également les patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible, en fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. Une exposition prolongée au voriconazole pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation approfondie du rapport bénéfices/risques (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les données cliniques visant à établir l’innocuité de l’administration intraveineuse de l’hydroxypropylbétadex pendant une durée prolongée sont limitées (voir rubrique 5.2).

Ajustement posologique (adultes)

Si le patient ne peut pas tolérer un traitement par voie intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement n’est pas adéquate, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour par voie orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient ne peut pas tolérer un traitement à une dose plus forte, réduire la dose orale par incréments de 50 mg jusqu’à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

Pour un traitement prophylactique, voir ci-dessous.

Enfants (2 ans à moins de 12 ans) et jeunes adolescents de faible poids (de 12 à 14 ans et moins de 50 kg)

Chez les jeunes adolescents, le voriconazole doit être utilisé selon la posologie indiquée pour les enfants, car leur métabolisation du voriconazole peut être plus proche de celle des enfants que de celle des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Remarque : d’après une analyse démographique pharmacocinétique menée sur 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de 17 ans.

Il est recommandé de commencer le traitement par administration intraveineuse. L’administration orale ne doit être envisagée qu’après avoir observé une amélioration clinique significative. Il convient de noter qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg fournira une exposition au voriconazole environ deux fois supérieure à celle d’une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans pesant au moins 50 kg ; de 15 à 17 ans indépendamment du poids)

La posologie du voriconazole doit être identique à celle utilisée chez l’adulte.

Ajustement posologique (enfants de 2 ans à moins de 12 ans et jeunes adolescents de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg)

Si la réponse du patient au traitement n’est pas adéquate, la dose intraveineuse peut être augmentée par incréments de 1 mg/kg. Si le patient ne peut pas tolérer le traitement, réduire la dose intraveineuse par incréments de 1 mg/kg.

L’utilisation chez des patients de 2 à moins de 12 ans atteints d’insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez l’adulte et l’enfant

Le traitement prophylactique doit commencer le jour de la greffe et peut durer 100 jours maximum. Il doit être aussi bref que possible en tenant compte du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI) tel que défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Il peut se poursuivre jusqu’à 180 jours après la greffe en cas d’immunosuppression prolongée ou de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

Le schéma posologique pour la prophylaxie est identique à celui du traitement dans les différentes tranches d’âge. Consulter les tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

L’innocuité et l’efficacité du voriconazole pour un traitement prophylactique supérieur à 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate lors des essais cliniques.

L’utilisation prophylactique du voriconazole pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation approfondie du rapport bénéfices/risques (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les données cliniques visant à établir l’innocuité de l’administration intraveineuse de l’hydroxypropylbétadex pendant une durée prolongée sont limitées (voir rubrique 5.2).

Les instructions suivantes s’appliquent au traitement et à la prophylaxie.

Ajustement posologique

Dans le cadre d’un traitement prophylactique, il n’est pas recommandé d’ajuster la dose si le traitement est inefficace ou si des effets indésirables liés au traitement surviennent. En cas d’effets indésirables liés au traitement, l’arrêt du traitement par le voriconazole et l’utilisation d’autres antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Ajustements posologiques en cas d’administration concomitante

La rifabutine et la phénytoïne peuvent être administrées en concomitance avec le voriconazole si la dose d’entretien de voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L’éfavirenz peut être administré en concomitance avec le voriconazole si la dose d’entretien de voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est réduite de 50 %, c’est-à-dire à 300 mg une fois par jour. En cas d’interruption du traitement par le voriconazole, la posologie initiale de l’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints de dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clairance de la créatinine

< 50 ml/min), l’excipient de la solution intraveineuse, l’hydroxypropylbétadex, s’accumule. Ces patients doivent donc recevoir le voriconazole par voie orale, à moins qu’une évaluation du rapport bénéfices/risques justifie l’administration intraveineuse du voriconazole. Le taux de créatinine sérique doit être attentivement surveillé chez ces patients et, en cas d’élévation, il convient d’envisager de passer au voriconazole par voie orale (voir rubrique 5.2). L’utilisation chez les patients ne recevant pas d’hémodialyse est déconseillée.

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml/min. Une séance d’hémodialyse de 4 heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier un ajustement posologique.

L’excipient de la solution intraveineuse, l’hydroxypropylbétadex, est hémodialysé avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d’utiliser la dose d’attaque de voriconazole recommandée et de diminuer de moitié la dose d’entretien pour les patients présentant une cirrhose hépatique légère ou modérée (Child- Pugh A et B) (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique chronique grave (Child-Pugh C).

Il existe peu de données concernant la sécurité d’emploi du voriconazole chez les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux (aspartate-aminotransférase [AST], alanine- aminotransférase [ALT], phosphatases alcalines [ALP] ou bilirubine totale supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole peut causer une augmentation des taux mesurés par les tests de la fonction hépatique ainsi que des signes cliniques d’atteinte hépatique, comme un ictère ; il doit donc être utilisé chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique grave uniquement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique sévère doivent être étroitement surveillés afin de s’assurer qu’ils ne présentent pas de toxicité médicamenteuse (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1, mais aucune recommandation posologique ne peut être émise.

Les données cliniques visant à établir l’innocuité de l’administration intraveineuse de l’hydroxypropylbétadex dans la population pédiatrique sont limitées.

Mode d’administration

VORICONAZOLE PANPHARMA doit être reconstitué et dilué (voir rubrique 6.6) avant son administration par perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en bolus.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine étant donné que des concentrations plasmatiques accrues de ces médicaments peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QTc et, dans de rares cas, des torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine et le phénobarbital, car ces médicaments sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standard de voriconazole avec des doses d’éfavirenz égales ou supérieures à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée, car l’éfavirenz réduit significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole augmente aussi significativement les concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5 ; pour des doses inférieures, voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec une dose élevée de ritonavir (400 mg ou plus deux fois par jour) car le ritonavir réduit significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5 ; pour des doses inférieures, voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4, étant donné que des concentrations plasmatiques élevées de ces médicaments peuvent entraîner de l’ergotisme (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec du sirolimus car le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec du millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Faire preuve de prudence lors de la prescription de voriconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d’autres azoles (voir rubrique 4.8).

Durée du traitement

La durée du traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir rubrique 5.3).

Cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Dans de rares cas, des torsades de pointes ont été observées chez des patients sous voriconazole présentant des facteurs de risque, tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et de médicaments concomitants susceptibles d’y avoir contribué. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles de favoriser l’arythmie, comme :

• un allongement congénital ou acquis de l’intervalle QTc ;

• une cardiomyopathie, en particulier en présence d’insuffisance cardiaque ;

• une bradycardie sinusale ;

• des arythmies symptomatiques existantes ;

• l’administration concomitante d’un médicament connu pour allonger l’intervalle QTc. Les dérèglements des électrolytes tels que l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés au besoin avant et pendant le traitement par le voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude menée chez des volontaires sains a examiné l’effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole jusqu’à 4 fois supérieures à la dose quotidienne habituelle. Aucun sujet n’a présenté un intervalle supérieur au seuil potentiellement cliniquement significatif de 500 ms (voir rubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, essentiellement des bouffées congestives et des nausées, ont été observées pendant l’administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, il convient d’envisager l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Toxicité hépatique

Au cours d’essais cliniques, de rares cas de réactions hépatiques graves pendant le traitement par le voriconazole ont été observés (y compris des hépatites cliniques, de la cholestase et des insuffisances hépatiques fulminantes, d’issue parfois mortelle). Ces réactions hépatiques ont été principalement observées chez les patients présentant des maladies sous-jacentes graves, essentiellement en cas de malignité hématologique. Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, ont été observées chez des patients ne présentant aucun autre facteur de risque identifiable. Le dysfonctionnement hépatique a généralement disparu après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Les patients traités par voriconazole doivent être étroitement suivis afin de déceler une hépatotoxicité éventuelle. La prise en charge clinique doit consister en des tests de la fonction hépatique (notamment les taux d’ALT et AST) dès l’instauration du traitement par voriconazole et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi brève que possible. Toutefois, si le traitement est poursuivi en fonction de l’évaluation du rapport bénéfices/risques (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance peut être réduite à un intervalle mensuel si les résultats des tests de la fonction hépatique restent inchangés.

En cas d’élévation nette des tests de la fonction hépatique, le traitement par voriconazole doit être interrompu, sauf si l’avis médical sur les bénéfices attendus par rapport aux risques encourus justifie la poursuite du traitement.

La fonction hépatique doit être surveillée chez l’enfant et l’adulte.

Effets indésirables cutanés graves

· Phototoxicité

Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par voricanazole et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

· Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC)

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez des patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L’arrêt du traitement par voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par voriconazole est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. Le traitement par voriconazole doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à long terme).

· Réactions cutanées exfoliatives

Réactions telles que le syndrome de Stevens-Johnson developpées lors d’un traitement par voriconazole. En cas d’éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et le traitement par voriconazole doit être interrompu si les lésions progressent.

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition au voriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés lié à un traitement par voriconazole à long terme.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt du traitement par voriconazole doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.

Réactions indésirables visuelles

Des cas de réactions indésirables visuelles prolongées, notamment une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Réactions indésirables rénales

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par le voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles de recevoir un traitement concomitant avec des médicaments néphrotoxiques et de souffrir de pathologies concomitantes pouvant affaiblir la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cela peut englober les résultats de tests de laboratoire, en particulier la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, en particulier les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. ex. chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques), doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par le voriconazole. Le contrôle de l’amylase sérique ou de la lipase peut être envisagé dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’a pas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

· Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, même après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’effets indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères telles que réactions phototoxiques et carcinome épidermoïde cutané, troubles visuels sévères ou prolongés et périostite), l’arrêt du voriconazole et l’utilisation d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Un contrôle attentif du taux de phénytoïne est recommandé en cas d’administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4)

Lorsque le voriconazole est administré en concomitance avec l’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Il est recommandé de surveiller attentivement les hémogrammes et les réactions indésirables à la rifabutine (p. ex. uvéite) en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée, à moins que les bénéfices attendus soient supérieurs aux risques encourus (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et d’une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine p)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus est déconseillée car le voriconazole risque d’augmenter significativement les concentrations d’évérolimus. Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des réactions indésirables et de la toxicité liées à la méthadone, notamment l’allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole étant donné que les concentrations de méthadone sont accrues après l’administration concomitante de voriconazole. La réduction de la dose de méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés à courte durée d’action (substrat du CYP3A4)

La réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés à courte durée d’action d’une structure semblable à celle de l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. le sufentanil) doit être envisagée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). La demi-vie de l’alfentanil est multipliée par quatre lors de l’administration concomitante de voriconazole et, selon une étude publiée indépendante, l’utilisation concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC0-∞ moyenne du fentanyl. Par conséquent, la surveillance fréquente des réactions indésirables liées aux opiacés (notamment une période de surveillance respiratoire plus longue) peut être nécessaire.

Opiacés à longue durée d’action (substrat du CYP3A4)

La réduction de la dose d’oxycodone et d’autres opiacés à longue durée d’action métabolisés par le CYP3A4 (p. ex., l’hydrocodone) doit être envisagée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des réactions indésirables liées aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voie orale a entraîné une hausse significative de la Cmax et de l’ASCτ du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence d’administration du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Il est recommandé de surveiller les réactions indésirables associées au voriconazole si le voriconazole est utilisé séquentiellement après le fluconazole (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450, et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter ou diminuer, respectivement, les concentrations plasmatiques du voriconazole, et il est possible que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes CYP450.

Sauf spécification contraire, les études d’interaction médicamenteuse ont été menées chez des sujets adultes sains de sexe masculin en utilisant différentes doses jusqu’à atteindre l’état d’équilibre avec 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour. Ces résultats sont pertinents pour d’autres populations et modes d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients sous médicaments concomitants connus pour allonger l’intervalle QTc. Lorsque le voriconazole risque d’augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide), l’administration concomitante est contre- indiquée (voir ci-dessous et rubrique 4.3).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont énumérées dans le tableau suivant (une fois par jour [1x/j], deux fois par jour [2x/j], trois fois par jour [3x/j] et non déterminé [ND]). Le sens de la flèche correspondant à chaque paramètre pharmacocinétique repose sur l’intervalle de confiance à 90 % de la moyenne géométrique : situé dans la fourchette de 80 à 125 % (↔), inférieur (↓) ou supérieur (↑) à cette fourchette. L’astérisque (*) indique une interaction bilatérale. L’ASCτ, l’ASCt et l’ASC0-∞ représentent l’aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, de l’heure zéro à l’heure d’obtention d’une mesure détectable et de l’heure zéro à l’infini, respectivement.

Les interactions sont présentées dans l’ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant un ajustement posologique et une surveillance biologique et/ou clinique attentive et enfin substances ne présentant pas d’interaction pharmacocinétique significative, mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe aucune donnée adéquate sur l’utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque chez l’être humain est inconnu.

VORICONAZOLE PANPHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice pour la mère soit clairement supérieur au risque pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent toujours utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L’excrétion de voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le voriconazole.

Fertilité

Au cours d’une étude effectuée chez l’animal, aucun trouble de la fertilité n’a été démontré chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

VORICONAZOLE PANPHARMA a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut entraîner des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une perception visuelle altérée ou accrue et une photophobie. Les patients doivent éviter toute tâche potentiellement dangereuse, notamment la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, lorsqu’ils ressentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil d’innocuité

Le profil d’innocuité du voriconazole repose sur une base de données d’innocuité intégrée regroupant plus de 2 000 sujets (dont 1 655 patients d’essais thérapeutiques et 279 patients d’essais prophylactiques). Cela constitue une population hétérogène, englobant des patients atteints de malignités hématologiques, des patients infectés par le VIH et atteints de candidose œsophagienne et d’infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques atteints de candidémie ou d’aspergillose et des volontaires sains. Sept cent cinq (705) patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines, dont 164 pendant plus de 6 mois.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles de la vision, de la fièvre, un rash, des vomissements, des nausées, une diarrhée, des céphalées, un œdème périphérique, des tests de la fonction hépatique anormaux, une détresse respiratoire et une douleur abdominale.

La sévérité de ces effets indésirables était généralement légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données d’innocuité selon l’âge, la race ou le sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d’un ensemble d'études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont les suivantes : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés des plus graves au moins graves.

Effets indésirables rapportés chez des sujets sous voriconazole :

* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation

¹ Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

² Y compris purpura thrombopénique immun.

³ Y compris raideur de la nuque et tétanie.

⁴ Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.

⁵ Y compris akathisie et parkinsonisme.

⁶ Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

⁷ Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique 4.4.

⁸ Voir rubrique 4.4.

⁹ Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

¹⁰ Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et

hépatotoxicité.

¹¹ Y compris oedème péri-orbitaire, oedème de la lèvre et oedème buccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles :

Lors d’essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’oeil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie)survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et entièrement réversibles, la plupart d’entre eux disparaissant spontanément dans les 60 minutes. Aucun effet visuel à long terme cliniquement significatif n’a été observé. Des cas d’atténuation ont été démontrés en cas de doses répétées de voriconazole. Ces atteintes visuelles étaient généralement légers, ont rarement entraîné un arrêt du traitement et n’ont été associés à aucune séquelle à long terme. Les troubles de la vision peuvent être associés à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve très probablement dans la rétine. Dans une étude sur des volontaires sains évaluant l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l’amplitude d’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant 29 jours de traitement et étaient entièrement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient fréquentes chez les patients traités par voriconazole lors d’essais cliniques, mais ces patients souffraient de graves maladies sous-jacentes et recevaient plusieurs médicaments concomitants. Dans la plupart des cas, le rash était de sévérité légère à modérée. Dans de rares cas, des patients ont développé des réactions cutanées graves, dont le syndrome de Stevens-Johnson(peu fréquent), la nécrolyse épidermique toxique (rare) et l’érythème polymorphe (rare) au cours du traitement par le voriconazole.

Si un patient développe un rash, il doit être surveillé attentivement, et le traitement par le voriconazole doit être interrompu en cas de progression des lésions. Des réactions de photosensibilité telles que éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier pendant un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinome épidermoïde cutané ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par le voriconazole ; le mécanisme n’a pas été établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Des tests de la fonction hépatique anormaux peuvent être associés à des concentrations plasmatiques et/ou des doses plus élevées. La plupart des anomalies des tests de la fonction hépatique se résolvent pendant le traitement sans ajustement posologique ou après ajustement, y compris par l’arrêt du traitement. Dans des cas peu fréquents, le voriconazole a été associé à une hépatotoxicité grave chez des patients atteints d’autres pathologies graves sous-jacentes. Cela inclut des cas d’ictère ainsi que de rares cas d’hépatite et d’insuffisance hépatique d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion

Pendant la perfusion de voriconazole chez des sujets sains, des réactions de type anaphylactoïde, y compris des bouffées congestives, de la fièvre, une transpiration, une tachycardie, une oppression thoracique, une dyspnée, une tendance lipothymique, des nausées, un prurit et un rash, ont été observées. Les symptômes apparaissaient dès le début de la perfusion (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Lors d’une étude ouverte comparative et multicentrique comparant le voriconazole et l’itraconazole en prophylaxie de première intention chez des receveurs adultes et adolescents de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogènes sans infections fongiques invasives (IFI) préalables avérées ou probables, l’arrêt définitif du voriconazole dû à des effets indésirables a été signalé chez 39,3 % des sujets sous voriconazole, contre 39,6 % des sujets sous itraconazole. Les effets indésirables hépatiques apparus sous traitement ont entraîné l’arrêt définitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) sous voriconazole et 18 sujets (7,1 %) sous itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée dans le essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données de pharmacovigilance indiquent que les réactions cutanées (en particulier de l’érythème) seraient plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Parmi les 22 patients de moins de 2 ans qui ont reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les réactions indésirables suivantes (pour lesquelles une relation avec le voriconazole n’a pu être exclue) ont été signalées : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), bilirubinémie augmentée (1), enzymes hépatiques augmentées (1), rash (1) et œdème papillaire (1). Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients pédiatriques après la commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Lors des essais cliniques, 3 cas de surdose accidentelle ont été signalés. Ils sont tous survenus chez des patients pédiatriques, qui ont reçu jusqu’à cinq fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Une seule réaction indésirable (photophobie d’une durée de 10 minutes) a été rapportée.

Il n’existe aucun antidote connu au voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml/min. L’excipient de la solution intraveineuse, l’hydroxypropylbétadex, est hémodialysé avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min. En cas de surdose, une hémodialyse peut faciliter l’élimination du voriconazole et de l’hydroxypropylbétadex par l’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antimycosiques d’usage systémique, dérivés de triazole, code ATC : J02AC03.

Mécanisme d’action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mécanisme d’action principal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Lors de 10 études thérapeutiques, la médiane de la concentration plasmatique moyenne et maximale chez les sujets de toutes les études était de 2 425 ng/ml (fourchette interquartile de 1 193 à 4 380 ng/ml) et de 3 742 ng/ml (fourchette interquartile de 2 027 à 6 302 ng/ml), respectivement. Aucune association positive n’a été trouvée entre la concentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale du voriconazole et l’efficacité lors d’études thérapeutiques. Cette relation n’a pas été étudiée lors d’études prophylactiques.

Les analyses pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des données d’essais cliniques ont mis évidence des associations positives entre la concentration plasmatique de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique, ainsi que les troubles de la vision. Les ajustements posologiques n’ont pas été étudiés lors des études prophylactiques.

Efficacité et sécurité clinique

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il a également une activité fongicide contre toutes les espèces d’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L’efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, sur Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guilliermondii, sur Scedosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans ainsi que sur Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats cliniques d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. et Histoplasma capsulatum ; la plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 µg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Points critiques

Des échantillons pour culture fongique et autres analyses de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes à l’origine de l’infection. Le traitement peut être instauré avant que les résultats des cultures et autres analyses de laboratoire ne soient connus ; néanmoins, le traitement anti-infectieux doit être adapté dès l’obtention de ces résultats.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’être humain englobent C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, qui présentent généralement une concentration minimale inhibitrice (CMI) inférieure à 1 mg/l pour le voriconazole.

Toutefois, l’activité in vitro du voriconazole contre l’espèce Candida n’est pas uniforme. Plus précisément, pour C. glabrata, les CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole sont proportionnellement supérieures à celles pour les isolats sensibles au fluconazole. Il convient donc de tout mettre en œuvre pour identifier l’espèce de la bactérie Candida. En cas de test de sensibilité antifongique, les résultats de CMI peuvent être interprétés à l’aide des critères de points critiques établis par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Points critiques de l’EUCAST

Expérience clinique

Un résultat positif dans cette rubrique est défini comme une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus : efficacité chez les patients atteints d’aspergillose au pronostic défavorable

Le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité et le bénéfice du voriconazole en termes de survie par rapport à l’amphotéricine B dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés lors d’une étude ouverte randomisée multicentrique portant sur 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse avec une dose d’attaque de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures, suivie d’une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant 7 jours minimum. Par la suite, il était possible d’administrer une dose de 200 mg par voie orale toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole en IV était de 10 jours (fourchette de 2 à 85 jours). Après un traitement par voriconazole en IV, la durée médiane du traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette de 2 à 232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle de tous les symptômes et signes attribuables, ainsi que des anomalies radiographiques/bronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été obtenue chez 53 % des patients sous voriconazole, contre 31 % des patients traités par le médicament de comparaison. Le taux de survie à 84 jours avec le voriconazole était supérieur de manière statistiquement significative à celui du médicament de comparaison, et le voriconazole a montré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif concernant la durée de la survie et le délai avant l’arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les résultats d’une étude prospective antérieure indiquant un résultat positif chez les patients présentant des facteurs de risque influençant négativement le pronostic, notamment une maladie du greffon contre l’hôte et, en particulier, des infections cérébrales (normalement associées à une mortalité de quasiment 100 %).

Les études englobaient des cas d’aspergillose cérébrale, sinusale, pulmonaire et disséminée chez des patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse et d’organes solides, présentant des malignités hématologiques, un cancer et le SIDA.

Candidémie chez des patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole a été démontrée lors d’une étude comparative ouverte par rapport à l’amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement de première intention de la candidémie. Trois cent soixante-dix (370) patients non neutropéniques (de plus de 12 ans) atteints de candidémie avérée ont été inclus dans l’étude et 248 d’entre eux ont été traités par voriconazole. Neuf sujets du groupe recevant le voriconazole et cinq du groupe recevant l’amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection mycologiquement démontrée dans les tissus profonds. Les patients présentant une insuffisance rénale étaient exclus de cette étude. La durée de traitement médiane était de 15 jours dans les deux groupes de traitement. Lors de l’analyse principale, la réponse positive telle qu’évaluée par un comité de révision des données (DRC) ignorant quel médicament était attribué aux différents sujets a été définie comme une résolution ou amélioration de tous les signes et symptômes cliniques d’infection avec éradication du Candida du sang et des sites infectés dans les tissus profonds 12 semaines après la fin du traitement (FDT). Les patients n’ayant pas subi d’évaluation 12 semaines après la FDT étaient considérés comme des échecs. Au cours de cette analyse, une réponse positive a été constatée chez 41 % des patients dans les deux groupes.

Lors d’une analyse secondaire utilisant les évaluations du DRC comme dernier point évaluable (FDT, ou 2, 6 ou 12 semaines après FDT), le voriconazole et le traitement par amphotéricine B suivie de fluconazole ont présenté un taux de réponse positive de 65 % et 71 %, respectivement. L’évaluation du résultat positif par l’investigateur à chacun de ces points est illustrée au tableau suivant.

Infections à Candida graves et réfractaires

L’étude englobait 55 patients atteints d’infections à Candida systémiques graves et réfractaires (y compris candidémie, candidose disséminée et autres candidoses invasives) n’ayant pas répondu à un traitement antifongique préalable, en particulier par fluconazole. Une réponse positive a été constatée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 partielles). Dans le cas d’espèces non albicans résistantes au fluconazole, un résultat positif a été observé dans 3/3 infections à C. krusei (réponses complètes) et 6/8 infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 partielle). Les données d’efficacité clinique étaient étayées par des données de sensibilité partielle.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole s’est avéré efficace contre les pathogènes fongiques rares ci-dessous.

Scedosporium spp. : Une réponse positive au traitement par voriconazole a été observée chez 16 (6 réponses complètes, 10 partielles) patients sur 28 avec une infection à S. apiospermum et 2 (réponses partielles) patients sur 7 avec une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été observée chez 1 des 3 patients atteints d’infections causées par plusieurs organismes, dont Scedosporium spp.

Fusarium spp. : Sept (3 réponses complètes, 4 partielles) patients sur 17 ont été traités de manière satisfaisante par voriconazole. Sur ces sept patients, trois présentaient une infection oculaire, un une infection sinusale et trois une infection disséminée. Quatre autres patients atteints de fusariose présentaient une infection causée par plusieurs organismes ; deux d’entre eux ont obtenu un résultat positif.

La plupart des patients traités par voriconazole pour les infections rares susmentionnées étaient intolérants ou réfractaires au traitement antifongique précédent.

Prophylaxie de première intention des infections fongiques invasives (IFI) : efficacité chez les receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques sans IFI préalable, avérée ou probable

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie de première intention au cours d’une étude ouverte comparative multicentrique portant sur des receveurs adultes et adolescents de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes sans IFI préalable, avérée ou probable. La réussite a été définie par la capacité à poursuivre la prophylaxie à l’aide du médicament de l’étude pendant 100 jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (sans arrêt de plus de 14 jours) et la survie sans IFI avérée ou probable 180 jours après la greffe. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITM) comprenait 465 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes, dont 45 % étaient atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA).

Parmi tous les patients, 58 % suivaient des traitements de conditionnement myéloablatif. La prophylaxie avec le médicament de l’étude a été commencée immédiatement après la greffe de cellules souches hématopoïétiques : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITM.

Les taux de réussite et autres critères d’évaluation secondaires sont présentés au tableau suivant :

* Critère d’évaluation principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenus après l’ajustement pour randomisation

Le taux d’apparition d’IFI au jour 180 et le critère d’évaluation principal de l’étude, à savoir la réussite au jour 180, chez les patients atteints de LMA et sous traitement de conditionnement myéloablatif respectivement, sont présentés au tableau ci-dessous :

LAM

* Critère d’évaluation principal de l’étude

** A l’aide d’une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après l’ajustement pour randomisation

Traitements de conditionnement myéloablatif

* Critère d’évaluation principal de l’étude

** A l’aide d’une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après l’ajustement pour randomisation

Prophylaxie secondaire de l’IFI : efficacité chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec IFI préalable, avérée ou probable. Le voriconazole a été étudié en prophylaxie secondaire dans une étude ouverte non comparative et multicentrique auprès d’adultes receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes présentant une IFI préalable, avérée ou probable. Le critère d’évaluation principal était la fréquence d’apparition d’IFI avérées et probables au cours de la première année suivant la greffe. Le groupe ITM comprenait 40 patients présentant des antécédents d’IFI, dont 31 cas d’aspergillose, 5 cas de candidiase et 4 cas d’autres IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITM.

Des IFI avérées ou probables sont apparues chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année suivant la greffe, dont une candidémie, une scédosporiose (toutes deux des récidives d’IFI antérieures) et une zygomycose. Le taux de survie au jour 180 était de 80 % (32/40) et de 70 % (28/40) au bout d’un an.

Durée du traitement

Lors d’essais cliniques, 705 patients ont été traités par voriconazole pendant plus de 12 semaines, dont 164 pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose oesophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.

Etudes cliniques examinant l’intervalle QTc

Une étude croisée contrôlée par placebo, randomisée, à dose unique visant à évaluer l’effet sur l’intervalle QTc chez des volontaires sains a été menée avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. L’augmentation maximale moyenne ajustée contre placebo de l’intervalle QTc par rapport à l’inclusion après l’administration de 800, 1 200 et 1 600 mg de voriconazole était de 5,1 ; 4,8 et 8,2 ms, respectivement et de 7 ms pour le kétoconazole 800 mg. Aucun sujet n’a présenté d’allongement de l’intervalle QTc égal ou supérieur à 60 ms par rapport à l’inclusion, tous groupes confondus. Aucun sujet n’a présenté d’intervalle supérieur au seuil potentiellement cliniquement significatif de 500 ms.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique du voriconazole a été étudiée chez des sujets sains, dans des populations spécifiques et chez des patients. Lors de l’administration orale de 200 mg ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients présentant un risque d’aspergillose (principalement des patients atteints de tumeurs malignes du tissu lymphatique ou hématopoïétique), les caractéristiques pharmacocinétiques observées concernant l’absorption rapide et uniforme, l’accumulation et la pharmacocinétique non linéaire étaient conformes à celles observées chez des sujets sains.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Une augmentation disproportionnée de l’exposition est observée en cas d’augmentation de la dose. On estime qu’en moyenne, une augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour multiplie l’exposition par 2,5 (ASCτ). La dose d’entretien orale de 200 mg (ou de 100 mg chez les patients de moins de 40 kg) assure une exposition au voriconazole semblable à celle d’une dose intraveineuse de 3 mg/kg. Une dose d’entreti n orale de 300 mg (ou de 150 mg chez les patients de moins de 40 kg) assure une exposition semblable à celle d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg. Lors de l’administration de la dose d’attaque recommandée par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les 24 heures suivant la dose. Sans la dose d’attaque, une accumulation se produit avec des doses multiples deux fois par jour. La concentration plasmatique de voriconazole à l’état d’équilibre est atteinte le 6e jour chez la plupart des sujets.

L’innocuité à long terme de l’hydroxypropylbétadex chez l’être humain est limitée à 21 jours (250 mg/kg/jour).

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque entièrement après l’administration orale, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la dose. La biodisponibilité absolue du voriconazole après l’administration orale est estimée à 96 %. Lorsque plusieurs doses de voriconazole sont administrées en même temps que des repas à forte teneur en graisse, la Cmax et l’ASCτ sont réduites de 34 % et 24 %, respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas affectée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est estimé à 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus. La liaison de protéines plasmatiques est estimée à 58 %.

Des échantillons de liquide céphalo-rachidien prélevés auprès de huit patients dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous les patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole était métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 hépatique.

La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du voriconazole est élevée.

Des études in vivo ont indiqué que le CYP2C19 jouait un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente un polymorphisme génétique. Par exemple, 15 % à 20 % de la population asiatique peuvent être des métaboliseurs lents. Ce phénomène concerne 3 % à 5 % de la population blanche et noire. Des études menées sur des sujets sains caucasiens et japonais ont démontré que les sujets présentant un métabolisme lent avaient en moyenne une exposition 4 fois supérieure au voriconazole (ASCτ) que les sujets métaboliseurs rapides homozygotes. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont en moyenne une exposition au voriconazole 2 fois plus élevée que les métaboliseurs rapides homozygotes.

Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radiomarqués en circulation dans le plasma. Ce métabolite présente une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par le métabolisme hépatique avec moins de 2 % de la dose excrétée non transformée dans l’urine.

Après l’administration d’une dose radiomarquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est récupérée dans l’urine après plusieurs administrations par voie intraveineuse et 83 % dans l’urine après plusieurs doses par voie orale. La majorité (> 94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les 96 heures suivant l’administration orale et intraveineuse.

La demi-vie terminale du voriconazole varie selon la dose et est d’environ 6 heures à 200 mg (voie orale). En raison de la pharmacocinétique non linéaire, la demi-vie terminale n’est pas utile pour la prévision de l’accumulation ou de l’élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des populations spécifiques

Sexe

Lors d’une étude à doses multiples par voie orale, la Cmax et l’ASCτ chez de jeunes femmes en bonne santé étaient supérieures de 83 % et 113 % respectivement, à celles de jeunes hommes en bonne santé (18 à 45 ans). Au cours de la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l’ASCτ n’a été observée entre des personnes âgées en bonne santé de sexe masculin et féminin (≥ 65 ans).

Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n’a été effectué en fonction du sexe. Le profil d’innocuité et les concentrations plasmatiques observés chez les patients de sexe masculin et féminin étaient similaires. Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire en fonction du sexe.

Personnes âgées

Lors d’une étude à doses multiples par voie orale, la Cmax et l’ASCτ chez des hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) étaient supérieures de 61 % et 86 % respectivement, à celles de jeunes hommes en bonne santé (18 à 45 ans). Aucune différence significative de la Cmax et de l’ASCτ n’a été observée entre des personnes âgées en bonne santé de sexe féminin (≥ 65 ans) et des jeunes femmes en bonne santé (18 à 45 ans).

Lors d’études thérapeutiques, aucun ajustement posologique n’a été effectué en fonction de l’âge. Une relation a été observée entre les concentrations plasmatiques et l’âge. Le profil d’innocuité du voriconazole chez des patients jeunes et âgés était similaire et aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité inter-individuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASC_T) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle.

La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Atteinte de la fonction rénale

Lors d’une étude à dose orale unique (200 mg) menée sur des sujets à la fonction rénale normale et présentant une légère atteinte rénale (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/min) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), la pharmacocinétique du voriconazole n’était pas significativement affectée par l’atteinte de la fonction rénale. La liaison des protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez des sujets présentant différents degrés d’atteinte de la fonction rénale. Consulter les recommandations posologiques et en matière de surveillance aux rubriques 4.2 et 4.4.

Chez les patients à la fonction rénale normale, l’hydroxypropylbétadex, un composant de Voriconazole 200mg poudre pour solution pour perfusion, a une courte demi-vie de 1 à 2 heures et ne présente aucune accumulation après des doses quotidiennes successives. Chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte de la fonction rénale légère à sévère, la majorité (> 85 %) d’une dose de 8 g d’hydroxypropylbétadex est éliminée dans l’urine. Chez des sujets présentant une atteinte de la fonction rénale légère, modérée et sévère, les valeurs de demi-vie ont été multipliées par environ deux, quatre et six, respectivement, par rapport à la normale. Chez ces patients, des perfusions successives peuvent entraîner l’accumulation d’hydroxypropylbétadex jusqu’à l’obtention de l’état d’équilibre. L’hydroxypropylbétadex est éliminé par hémodialyse, avec une clairance de 37,5 ± 24 ml/min.

Atteinte de la fonction hépatique

Après une dose orale unique (200 mg), l’ASC était de 233 % supérieure chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. La liaison des protéines du voriconazole n’était pas affectée par les troubles de la fonction hépatique.

Lors d’une étude à doses orales multiples, l’ASCτ était semblable chez des sujets atteints de cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) ayant reçu une dose d’entretien de 100 mg deux fois par jour et chez des sujets à la fonction hépatique normale recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité en administration répétée avec du voriconazole ont indiqué que le foie était l’organe cible. Une hépatotoxicité est apparue à des expositions plasmatiques semblables à celles obtenues avec des doses thérapeutiques chez l’être humain, comme avec d’autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a également induit des changements surrénaliens minimum. Des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité ou le potentiel carcinogène n’ont révélé aucun risque spécifique pour l’être humain.

Lors d’études sur la reproduction, le voriconazole s’est révélé tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des expositions systémiques égales à celles obtenues chez l’être humain à des doses thérapeutiques. Lors de l’étude de développement prénatal et post-natal chez le rat à des expositions inférieures à celles obtenues chez l’être humain à des doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail, entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle conséquente et réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques à l’espèce, notamment la baisse des taux d’œstradiol, et sont conformes à ceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration de voriconazole n’a aucunement nui à la fertilité chez le rat mâle et femelle à des expositions semblables à celles obtenues chez l’être humain à des doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxypropylbétadex (HPBCD).

6.2. Incompatibilités  

Le voriconazole ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le même cathéter simultanément à d’autres injectables intraveineux. La poche doit être contrôlée pour s’assurer que la perfusion est terminée.Lorsque la perfusion de Voriconazole est terminée, la ligne peut être utilisée pour l’administration d’autres injectables intraveineux.

Produits sanguins et solutions concentrées d’électrolytes en perfusion de courte durée :

Les perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigées avant d’initier un traitement par le voriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4). Le voriconazole ne doit pas être administré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentrée d’électrolytes, même si les deux perfusions sont administrées via des lignes séparées.

Perfusion de Nutrition parentérale totale (NPT) :

Il n’est pas nécessaire d’interrompre une nutrition parentérale totale (NPT) en cas de traitement par le voriconazole, mais il doit être administré à l’aide d’une ligne distincte. Si elle est administrée à l’aide d’un cathéter à lumières multiples, la NPT doit être administrée à l’aide d’un port distinct de celui du voriconazole.

Le voriconazole ne doit pas être dilué à l’aide d’une perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. Si ce médicament n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant et pendant son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’aseptie contrôlées et validées.

Après la dilution, la stabilité chimique et physique pendant l’utilisation a été démontrée pendant trois heures à une température comprise entre 20°C et 25°C. D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si ce médicament n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation lors de son utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après la reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre transparent de type I avec bouchon en caoutchouc et capuchon en aluminium avec joint en plastique.

Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La poudre doit être reconstituée avec 19 ml d’eau pour préparations injectables ou 19 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d’obtenir un volume extractible de 20 ml de solution à diluer, limpide, contenant 10 mg/ml de voriconazole. Jeter le flacon de voriconazole si le vide ne permet pas d’aspirer le diluant dans le flacon. Il est recommandé d’utiliser une seringue standard (non automatique) de 20 ml afin de garantir que le volume exact (19 ml) d’eau pour préparations injectables ou de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) soit délivré. Ce médicament est à usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seules les solutions limpides et incolores, ou quasi-incolores, sans particules, doivent être utilisées.

Pour l’administration, ajouter le volume requis de la solution à diluer reconstituée à l’une des solutions pour perfusion compatibles recommandées (listées dans le tableau ci-après) afin d’obtenir une solution finale de voriconazole contenant entre 0,5 mg et 5 mg/ml de voriconazole.

La solution reconstituée peut être diluée avec :

Solution injectable à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium

Solution de lactate de sodium pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse

Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

La compatibilité du voriconazole avec des diluants autres que ceux décrits ci-dessus ou à la rubrique 6.2 n’est pas connue.

Volumes requis de solution à diluer de voriconazole à 10 mg/ml

Des informations complémentaires sont fournies pour les médecins et autres professionnels de santé à la fin de la notice.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

XELLIA PHARMACEUTICALS APS

DALSLANDSGADE 11

2300 COPENHAGUE S

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 552 1 2 : 1 flacon en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Liste I