CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécable

CIS 63610814

Informations à jour au 17 février 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 17/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Citalopram......................................................................................................................... 20,00 mg

Sous forme de bromhydrate de citalopram......................................................................... 24,98 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 25,330 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé blanc, de forme ovale, sécable avec un diamètre de 8 mm.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

L’effet antidépresseur apparaît habituellement après 2 à 4 semaines de traitement. Le traitement par antidépresseur est symptomatique. Le traitement d’un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute.

Population pédiatrique

CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être utilisé pour traiter l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Adultes

La posologie minimale efficace est de 20 mg par jour et sera utilisée comme dose de départ. Une augmentation pourra se faire en fonction de la réponse clinique individuelle jusqu'à 40 mg par jour, dose maximale.

Personnes âgées de plus de 65 ans

La posologie initiale chez le sujet âgé correspond à la moitié de la posologie habituellement recommandée, soit 10-20 mg par jour. La posologie maximum recommandée chez le sujet âgé est de 20 mg/jour.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min), (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Une posologie initiale de 10 mg par jour est recommandée pendant les deux premières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En fonction de la réponse individuelle, la posologie pourra être augmentée à 20 mg par jour.

La vigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatique sévèrement réduite et l’augmentation posologique sera particulièrement prudente (voir rubrique 5.2).

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patients dont on sait qu'ils métabolisent mal le CYP2C19. La posologie peut être augmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour en fonction de la réponse du patient (voir rubrique 5.2).

Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement

L’arrêt brutal doit être évité. Lors de l’arrêt de traitement par citalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d’au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés à l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra être envisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissance posologique, mais de façon plus progressive.

Mode d'administration

Les comprimés de citalopram peuvent être administrés en une seule prise journalière à n'importe quel moment de la journée, indépendamment de la prise alimentaire.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique.

· Le citalopram ne doit pas être administré aux patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (y compris la sélégiline à une dose journalière supérieure à 10 mg/jour. Le citalopram ne doit pas être administré pendant 14 jours après l’arrêt d’un IMAO irréversible ou pendant le temps spécifié dans les mentions légales d’un IMAO réversible après l’arrêt de celui-ci. Les IMAO ne doivent pas être administrés pendant sept jours après l’arrêt du citalopram.

· Association avec le linézolide, sauf si une surveillance étroite et un contrôle de la pression artérielle sont possibles (voir rubrique 4.5).

· Chez les patients présentant un allongement acquis ou congénital de l’intervalle QT.

· Association avec un autre médicament qui pourrait entraîner un allongement du QT (voir rubrique 4.5).

· Association avec le pimozide (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Traitement des personnes âgés et des patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique, voir rubrique 4.2.

Population pédiatrique

L’utilisation de CITALOPRAM BLUEFISH 20 mg, comprimé pelliculé sécable est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Anxiété paradoxale

Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter une exacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur. Cette réaction paradoxale s’estompe généralement au cours des 2 premières semaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter le traitement à faible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène (voir rubrique 4.2).

Hyponatrémie

De rares cas d’hyponatrémie, probablement dus à une sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec les ISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l’arrêt du traitement. Les femmes âgées semblent être plus à risque.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à l’obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à l’obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Akathisie/agitation psychomotrice

L’utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d’une akathisie, caractérisée par une agitation ressentie comme désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souvent au cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation de posologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé ces symptômes.

Diabète

Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturber l’équilibre glycémique. Un ajustement posologique de l’insuline ou des antidiabétiques oraux peut s’avérer nécessaire.

Convulsions

Les convulsions sont un risque potentiel avec les traitements antidépresseurs. Le citalopram devra être interrompu chez tout patient présentant des convulsions. Le citalopram devra être évité chez les patients présentant une épilepsie instable. En cas d’épilepsie contrôlée, une surveillance particulière des patients est recommandée. Le citalopram doit être interrompu en cas d’augmentation de la fréquence des convulsions.

E.C.T. (électroconvulsivothérapie)

En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administration d’un ISRS simultanément à une électroconvulsivothérapie, la prudence est recommandée.

Episodes maniaques

Le citalopram doit être utilisé avec précaution chez les patients ayants des antécédents d’épisodes maniaques/hypomaniques, la dépression pouvant entraîner un changement vers la phase maniaque. Le citalopram doit être interrompu en cas d’accès maniaque.

Hémorragie

Des cas de saignements cutanés, tels que des ecchymoses, des anomalies du temps de saignement, des hémorragies gynécologiques, des saignements gastro-intestinaux, et d’autres saignements cutanés ou muqueux ont été décrits avec les ISRS (voir rubrique 4.8). Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6, 4.8). La prudence est recommandée, en particulier chez les patients traités par des traitements connus pour altérer la fonction plaquettaire ou tout autre médicament connu pour augmenter le risque hémorragique, ou chez les patients avec des antécédents de troubles hémorragiques.

Syndrome sérotoninergique

Des rares cas de syndromes sérotoninergiques, qui est une maladie potentiellement mortelle, ont été décrits chez les patients traités par ISRS. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et / ou des symptômes gastro-intestinaux. Le traitement par citalopram devra être interrompu immédiatement et un traitement symptomatique instauré.

Traitements sérotoninergiques

L’association du citalopram à des traitements sérotoninergiques tels que le sumatriptan ou autres triptans, le tramadol, l’oxytriptan et le tryptophane doit être évitée.

Psychoses

Le traitement des patients psychotiques souffrant d'épisodes dépressifs peut entraîner une exacerbation des symptômes psychotiques.

Buprenorphine

L'administration concomitante de citalopram et de buprénorphine peut entraîner un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5). Si un traitement concomitant par buprénorphine est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la gravité des symptômes.

Insuffisance rénale

L'utilisation du citalopram chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) n'est pas conseillée, aucune information sur l'utilisation de ces patients n'étant disponible (voir rubrique 4.2.).

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, une réduction de la dose est recommandée (voir rubrique 4.2) et la fonction hépatique doit être étroitement surveillée.

Millepertuis

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables. Par conséquent, le citalopram et les préparations à base de plante contenant du millepertuis ne doivent pas être administrés de façon concomitante.

Insomnie et agitation

Une insomnie et une agitation peuvent survenir au début du traitement. La titration de la dose peut être utile.

Allongement de l'intervalle QT

Il a été démontré que le citalopram entraîne un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT. Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis sa commercialisation, en particulier chez les femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de l’intervalle QT préexistant ou d’autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5, 4.8 et 5.1).

La prudence est recommandée chez les patients souffrant de bradycardie ou ayant eu un infarctus du myocarde récent ou souffrant d’une insuffisance cardiaque non compensée.

Des anomalies électrolytiques comme une hypokaliémie ou une hypomagnésémie augmentent le risque d’arythmie et doivent être corrigées avant de débuter un traitement par le citalopram.

Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité par le citalopram, un contrôle de l’électrocardiogramme (ECG) doit être envisagé avant de débuter le traitement.

Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement par le citalopram, le traitement doit être arrêté et un ECG doit être effectué.

Glaucome à angle fermé

Les ISRS, y compris le citalopram, peuvent avoir un effet sur la taille de la pupille, entraînant une mydriase. Cet effet mydriatique peut potentiellement réduire l'angle de l'œil, ce qui entraîne une augmentation de la pression intra-oculaire et du glaucome à angle fermé, en particulier chez les patients prédisposés. Le citalopram doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou des antécédents de glaucome.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.

Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement

L’apparition de symptômes de sevrage lors de l’arrêt du traitement est fréquente, particulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique de prévention des récidives, les effets indésirables rencontrés lors de l’arrêt du traitement surviennent chez environ 40 % des patients versus 20 % des patients qui continuent le traitement par citalopram.

Le risque de survenue de symptômes liés à l’arrêt du traitement peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie et l’importance relative de la diminution de dose. Les réactions les plus souvent rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, perturbations sensorielles (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.

Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée, cependant, ils peuvent être d’intensité sévère chez certains patients. Ils surviennent généralement durant les tous premiers jours d’arrêt de traitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients qui avaient par inadvertance oublié une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et s’estompent habituellement en moins de 2 semaines, bien qu’ils puissent se prolonger dans certains cas (2 ou 3 mois, voire plus). Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement les doses de citalopram sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les impératifs du patient (voir rubrique 4.2).

Excipients

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les comprimés contiennent du sodium.

CITALOPRAM BLUEFISH contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 20 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacodynamiques

D’un point de vue pharmacodynamique, des cas de syndromes sérotoninergiques avec le citalopram et le moclobémide ou la buspirone ont été rapportés.

Associations contre-indiquées

IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide)

L’administration concomitante de citalopram et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) peut entraîner des effets indésirables sévères, y compris un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3).

Des cas de réactions sévères et parfois fatales ont été rapportés chez des patients traités par des ISRS en association avec un IMAO y compris les IMAOs réversibles linézolide et moclobémide et chez les patients ayant récemment interrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement par un tel IMAO. Quelques cas présentaient les caractéristiques d’un syndrome sérotoninergique.

Les symptômes d’une interaction avec un IMAO comprennent : l’agitation, les tremblements, les myoclonies et l’hyperthermie.

Allongement de l’intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le citalopram et des traitements allongeant l’intervalle QT n’a été réalisée. Un effet cumulatif du citalopram et de ces traitements ne peut pas être exclu.

Une administration concomitante de citalopram et de traitements allongeant l’intervalle QT, comme des antiarythmiques des groupes IA et III, des antipsychotiques (par exemple les phénothiazines, le pimozide, l’halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agents antimicrobiens (par exemple sparfloxacine, moxifloxacine, érythromycine IV, pentamidine, traitements antipaludiques en particulier l’halofantrine), certains antihistaminiques (astemizole, mizolastine), etc. est donc contre-indiquée.

Pimozide

L’administration concomitante d’une dose unique de pimozide 2 mg chez des sujets traités avec du citalopram racémique 40 mg/jour pendant 11 jours a entraîné une augmentation de l’AUC (aire sous la courbe) et de la Cmax de pimozide, bien que cela n’ait pas été systématiquement noté dans les études. L’administration concomitante de pimozide et de citalopram entraine un allongement moyen de l’intervalle QTc d’approximativement 10 msec. Du fait de cette interaction observée avec de faibles doses de pimozide, l’administration concomitante de citalopram et de pimozide est contre-indiquée.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

IMAO sélectifs B (sélégiline)

Une étude d’interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique avec administration concomitante de citalopram (20 mg par jour) et sélégiline (10 mg par jour) (IMAO-B sélectif) n’a pas démontré d’interaction cliniquement significative. L’utilisation concomitante de citalopram et de sélégiline (à des doses supérieures à 10 mg par jour) n’est pas recommandée.

Médicaments sérotoninergiques : Lithium et tryptophane

Aucune interaction pharmacodynamique n’a été observée dans les études cliniques où le citalopram a été administré de façon concomitante à du lithium. Cependant, une potentialisation des effets a été rapportée lors de l’administration concomitante d’ISRS et de lithium ou de tryptophane, justifiant des précautions d’emploi lors de telles associations. Une surveillance clinique régulière du taux de lithium doit être réalisée.

L’administration concomitante à des médicaments sérotoninergiques (ex. tramadol, sumatriptan) peut entraîner l’augmentation des effets 5-HT associés. En attendant la disponibilité de données complémentaires, l’utilisation concomitante de citalopram et d’agonistes du 5-HT, tels que le sumatriptan et les autres triptans, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Le citalopram doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré de manière concomitante avec la buprénorphine car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

Millepertuis (voie orale) (inducteur enzymatique)

Des interactions pharmacodynamiques entre les ISRS et les préparations à base de plante contentant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent se produire, entrainant une augmentation des effets indésirables (voir rubrique 4.4). Les interactions pharmacocinétiques n’ont pas été étudiées.

Hémorragie

La prudence est recommandée chez les patients traités simultanément avec des anticoagulants, des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique, le dipyridamol, et la ticlopidine ou les autres traitements (ex. antipsychotiques atypiques, phénothiazines, antidépresseurs tricycliques) pouvant augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

E.C.T. (électroconvulsivothérapie)

Il n’existe pas d’études cliniques permettant d’établir les risques et les bénéfices de l’utilisation combinée de l’électroconvulsivothérapie et du citalopram (voir rubrique 4.4).

Alcool

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n’est attendue entre le citalopram et l’alcool. Néanmoins, l’association citalopram et alcool est déconseillée.

Médicaments entraînant un allongement du QT ou une hypokaliémie/hypomagnésémie

La prudence est recommandée lors de l’utilisation concomitante de traitements qui allongent l’intervalle QT ou qui induisent une hypokaliémie/hypomagnésémie.

Médicaments qui abaissent le seuil épileptogène

Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence est recommandée lors de l’administration d’un traitement qui abaisse le seuil épileptogène (ex. les antidépresseurs (tricycliques, ISRS), les neuroleptiques (phénothiazines, thioxanthènes, et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion et le tramadol).

Interactions pharmacocinétiques

La biotransformation du citalopram en déméthylcitalopram est réalisée par le biais du CYP2C19 (environ 38 %), le CYP3A4 (environ 31 %) et le CYP2D6 (environ 31 %), isozymes du système de cytochromes P450. Le citalopram étant métabolisé par plusieurs CYP signifie que l’inhibition de sa biotransformation est moins probable car l’inhibition d’une enzyme peut être compensée par une autre. Par conséquent, la co-administration de citalopram avec d’autres médicaments a un faible risque d’entraîner une interaction médicamenteuse pharmacocinétique.

Alimentation

L’absorption et les autres propriétés pharmacocinétiques du citalopram ne sont pas modifiées par la prise d’aliments.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique du citalopram.

L’administration avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) ne modifie pas la pharmacocinétique du citalopram.

Une étude d’interaction pharmacocinétique entre le lithium et le citalopram n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique (voir aussi plus haut).

Cimétidine

La cimétidine (puissant inhibiteur des CYP2D6, 3A4 et 1A2) entraîne une augmentation modérée du taux moyen à l’équilibre de citalopram. La prudence est recommandée lors de l’administration de citalopram en association avec la cimétidine. Une adaptation posologique pourrait être justifiée.

Oméprazole

L'administration concomitante d'escitalopram et d'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) à la posologie de 30 mg une fois par jour a entraîné une augmentation modérée (environ 50%) des concentrations plasmatiques d'escitalopram. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’il est utilisé en même temps que les inhibiteurs du CYP2C19 (par exemple l’oméprazole, l’esoméprazole, le fluconazole, la fluvoxamine, le lansoprazole, la ticlopidine) ou la cimétidine. Une réduction de la dose de citalopram peut être nécessaire sur la base du suivi des effets indésirables pendant le traitement concomitant.

Métoprolol

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de citalopram avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme et qui ont un index thérapeutique étroit, par exemple le flécaïnide, la propafénone et le métoprolol (en cas d’insuffisance cardiaque) ou certains médicaments agissant sur le système nerveux central, principalement métabolisés par le CYP2D6, par exemple des antidépresseurs tels que la désipramine, la clomipramine et la nortryptyline ou des antipsychotiques comme la rispéridone, la thioridazine et l'halopéridol. Un ajustement de la posologie peut être justifié. La co-administration de métoprolol a entraîné une double multiplication des concentrations plasmatiques de métoprolol, mais n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la tension artérielle et le rythme cardiaque.

Effets du citalopram sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Au cours d’une étude d’interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique chez des volontaires sains, l’administration concomitante de citalopram et de métoprolol (un substrat du CYP2D6) a montré un doublement des concentrations de métoprolol, mais sans augmentation statistiquement significative des effets du métoprolol sur la pression artérielle et le rythme cardiaque chez le volontaire sain.

La prudence est toutefois recommandée lors de l’administration concomitante de métoprolol et citalopram. Un ajustement de posologie peut être nécessaire. Le citalopram et le déméthylcitalopram sont des inhibiteurs négligeables des CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A4, et sont seulement faibles inhibiteurs des CYP1A2, CYP2C19 et CYP2D6 en comparaison aux autres ISRS, connus comme inhibiteurs significatifs.

Lévomépromazine, digoxine, carbamazépine

Aucune modification ou seulement des modifications mineures sans importance clinique ont été observées lors de l’administration de citalopram avec des substrats du CYP1A2 (clozapine et théophylline), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (imipramine et méphénytoïne), du CYP2D6 (spartéine, imipramine, amitriptyline, rispéridone) et du CYP3A4 (warfarine, carbamazépine (et son métabolite l’époxyde de carbamazépine) et le triazolam).

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le citalopram et la lévomépromazine ou la digoxine (à noter que le citalopram n’induit pas et n’inhibe pas la glycoprotéine P).

Desipramine, imipramine

Au cours d’une étude pharmacocinétique, aucun effet n’a été observé à n’importe quelle concentration de citalopram ou d’imipramine, bien que la concentration de desipramine, le métabolite primaire de l’imipramine ait été augmentée. Lorsque la desipramine est associée au citalopram, une augmentation de la concentration plasmatique a été observée. Une réduction des doses de desipramine peut être nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Des données chez l’animal ont montré que le citalopram pourrait affecter la qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Des cas rapportés chez l’homme traité par ISRS ont montré que l’effet sur la qualité du sperme était réversible.

L’impact sur la fécondité humaine n’a pas été observé à ce jour.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Des données publiées chez la femme enceinte (plus de 2500 naissances exposées pendant la grossesse) ne montrent pas de toxicité malformative fœtale. Cependant, le citalopram ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf s’il est clairement nécessaire et après avoir évalué le rapport bénéfice/risque.

Les nouveau-nés doivent être surveillés en conséquence si le traitement a été poursuivi jusqu'à un stade tardif de la grossesse.

Les symptômes suivants ont été rapportés chez le nouveau-né après utilisation de IRS/INRS en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, température instable, difficultés d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie, tremblement, trémulation, irritabilité, léthargie, pleurs constants, somnolence, troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent traduire soit la survenue d'une imprégnation sérotoninergique soit la survenue d'un sevrage. Dans la majorité des cas, les complications débutent immédiatement ou rapidement (< 24 heures) après l’accouchement.

Des données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Le risque observé a été environ de 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAP est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite à une exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voir rubriques 4.4, 4.8).

Allaitement

Le citalopram est excrété dans le lait maternel. Il est évalué que l’enfant allaité recevra environ 5 % de la dose quotidienne maternelle (en mg/kg). Aucun événement ou des événements mineurs ont été observés chez les enfants allaités. Cependant, les informations existantes sont insuffisantes pour l'évaluation du risque chez l’enfant allaité. On recommande la prudence dans l’utilisation de ce médicament. Bien que le passage du citalopram dans le lait maternel soit très faible, en l'absence de données suffisantes, la prudence est recommandée en cas d’allaitement au cours d’un traitement par le citalopram.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le citalopram a une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les médicaments psychoactifs peuvent réduire la capacité de jugement et la réaction aux situations d’urgence. Les patients doivent être informés de ces effets et alertés sur la possibilité d’altération de conduite des véhicules et d’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables observés durant le traitement par citalopram sont en général d’intensité peu sévère et transitoires et sont plus fréquemment observés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s'estompent par la suite en intensité et en fréquence. Les effets indésirables observés lors d’un traitement par ISRS et/ou par citalopram des patients dans des études contrôlées versus placebo ou depuis la commercialisation, sont listés ci-dessous par classe système-organe MedDRA et selon leur fréquence.

Pour les effets indésirables suivants, il a été noté un effet dose-dépendant : augmentation de la transpiration, bouche sèche, insomnie, somnolence, diarrhée, nausées et fatigue.

Les fréquences sont ainsi définies : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Nombre de patients ayant reçu citalopram / placebo = 1346 / 545

¹ Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés au cours du traitement par citalopram ou peu après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

² Allongement de l’intervalle QT : Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaires incluant des torsades de pointes ont été rapportés depuis la commercialisation, en particulier chez les femmes et les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de l’intervalle QT préexistant ou d’autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 et 5.1).

* Cet évènement a été rapporté pour les classes thérapeutiques des ISRS/IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Fractures osseuses

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Symptômes observés lors de l’arrêt du traitement

L’arrêt du traitement par citalopram (particulièrement lorsqu’il est brutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sont d’intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs, néanmoins, ils peuvent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chez certains patients. Il est donc conseillé lorsqu’un traitement par citalopram n’est plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Toxicité

Les données cliniques sur le surdosage en citalopram sont limitées et comprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments et/ou alcool. Des cas mortels de surdosage en citalopram ont été rapportés avec le citalopram seul. Cependant, la majorité des cas comprenait un surdosage concomitant en plusieurs médicaments.

Symptômes

Les symptômes suivants ont été rapportés en cas de surdosage avec le citalopram : convulsion, tachycardie, somnolence, allongement de l’espace QT, coma, vomissements, tremblements, hypotension, arrêt cardiaque, nausées, syndrome sérotoninergique, agitation, bradycardie, sensations vertigineuses, bloc de branche, allongement du complexe QRS, hypertension et mydriase, torsades de pointe, stupeur, sueurs, cyanose, hyperventilation, et arythmie auriculaire et ventriculaire.

Traitement

On ne connaît pas d’antidote spécifique du citalopram. Le traitement doit être symptomatique. L’administration de charbon activé, de laxatifs osmotiques (tels que le sulfate de sodium) et le lavage gastrique doivent être envisagés. Si la conscience est altérée le patient devra être intubé. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et sur la fonction cardiaque.

Un contrôle de l’électrocardiogramme est recommandé en cas de surdosage chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive/bradyarythmie, chez des patients utilisant des traitements allongeant l’intervalle QT ou chez des patients présentant une insuffisance métabolique (par exemple une insuffisance hépatique).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDEPRESSEUR/INHIBITEUR SELECTIF DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE, code ATC : N06AB04.

La tolérance vis-à-vis de l'action inhibitrice sur l'absorption de la 5-HT ne se produit pas lors de l'utilisation à long terme du citalopram. L'action antidépressive est supposée être associée à l'inhibition spécifique de l'absorption de sérotonine dans les neurones du cerveau. Le citalopram n'a pratiquement aucun effet sur l'absorption neuronale de noradrénaline, de dopamine et d'acide gamma-aminobutyrique. Le citalopram présente peu ou pas d'affinité pour les récepteurs cholinergiques, histaminergiques et divers récepteurs adrénergiques, sérotoninergiques et dopaminergiques.

Le citalopram est un dérivé bicyclique de l’isobenzofurane et n’est chimiquement pas lié aux antidépresseurs tricycliques, tétracycliques et autres antidépresseurs disponibles.

Les principaux métabolites du citalopram sont, comme le citalopram, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, mais dans une moindre mesure. Compte-tenu des données acquises, les métabolites ne contribuent en rien à l'effet thérapeutique.

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez le sujet adulte sain, l’allongement moyen de l’intervalle QTcF (correction selon la formule de Fridericia) par rapport à la valeur initiale était de 7,5 msec (IC 90 % 5,9-9.1) à la dose de 20 mg par jour et de 16,7 msec (IC 90 % 15,0-18.4) à la dose de 60 mg par jour.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques générales du principe actif

Absorption

L'absorption est rapide après administration orale : la concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne après environ 4 (1-7) heures. L'absorption est indépendante de la prise alimentaire. La biodisponibilité est de I'ordre de 80 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 12-17 I/kg. La liaison aux protéines plasmatiques du citalopram et de ses principaux métabolites est inférieure à 80 %.

Biotransformation

Le citalopram est métabolisé en diméthyl-citalopram, didéméthyl-citalopram, N-oxy-citalopram et en un dérivé de I'acide désamine-propionique. Le dérivé de I'acide propionique est pharmacologiquement inactif. Le diméthyl-citalopram, le didéméthylcitalopram et le N-oxyde citalopram sont des inhibiteurs sélectifs de la capture de la sérotonine, mais moins puissants que la molécule-mère. L'enzyme principal de métabolisation est le CYP2C19. II est possible que le CYP3A4 et le CYP2D6 agissent également.

Elimination

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ un jour et demi. La clairance plasmatique après administration systémique est approximativement de 0,3-0,4 l/min et la clairance plasmatique à la suite d'une administration orale est approximativement de 0,4 l/min.

Le citalopram est principalement éliminé par voie hépatique (85 %), 15 % étant éliminé par voie rénale. Douze à 23% de la quantité de citalopram administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance hépatique est approximativement de 0,3 l/min et la clairance rénale est de 0,05-0,08 l/min.

Les concentrations à I’ état d'équilibre sont obtenues après une ou deux semaines. Une relation linéaire a été démontrée entre la concentration plasmatique à I’ équilibre et la dose administrée. Une posologie de 40 mg/jour permet d'atteindre une concentration plasmatique moyenne d'environ 300 nmol/l. Aucune relation claire n'a pu être établie entre, d'une part la concentration plasmatique de citalopram, et d'autre part I'effet thérapeutique ou les effets indésirables potentiels.

Populations spécifiques

Sujets âgés de plus de 65 ans

Le temps de demi-vie est allonge et les valeurs des clairances sont diminuées, ceci étant dû à un métabolisme ralenti.

Insuffisants hépatiques

Le citalopram est éliminé plus lentement chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La demi-vie du citalopram est environ deux fois plus longue, et les concentrations plasmatiques du citalopram deux fois plus élevées à I’ état d'équilibre, pour une dose donnée, par rapport aux concentrations atteintes chez des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée, on observe une demi-vie plus longue et une exposition au citalopram légèrement augmentée.

Le citalopram est éliminé plus lentement, sans entrainer de modification importante des paramètres pharmacocinétiques du citalopram.

Aucune information n'est disponible sur les paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques n'ont pas montré de risques particuliers pour I'homme, dans les études conventionnelles conduites de sécurité pharmacologique, de génotoxicité et de carcinogénicité.

Une phospholipidose a été observée dans plusieurs organes après administrations multiples chez le rat. L'effet était réversible à l’arrêt du traitement. Une accumulation de phospholipides a été observée dans des études à long terme chez I'animal pour de nombreuses substances cation-amphophiles. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas établie.

Les études de toxicité de la reproduction chez le rat ont démontré des anomalies du squelette dans la descendance mais pas d'augmentation de fréquence des malformations. Les effets peuvent être dus à I’activité pharmacologique ou être la conséquence d'une toxicité maternelle. Les études peri- et postnatales ont montré une diminution de la survie de la descendance lors de la période d'allaitement. Les risques potentiels chez I'homme ne sont pas connus.

Des données chez l’animal ont montré que le citalopram entraîne une réduction du taux de fécondité, du taux de grossesse, une diminution de nombre d’implantations et du sperme anormal lors d’une exposition bien au-delà de l’exposition humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Copovidone, croscarmellose sodique (E468), glycérol (E471), lactose monohydrate, stéarate de magnésium (E470b), amidon de maïs, cellulose microcristalline.

Pelliculage :

Hypromellose (E464), cellulose microcristalline (E460), stéarate de macrogol (E431), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 763 6 8 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 217 217 1 3 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 217 218 8 1 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 217 219 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 217 220 2 4 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 580 858 6 4 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.