OXCARBAZEPINE TEVA 600 mg, comprimé pelliculé

CIS 64702379

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ANSM - Mis à jour le : 04/09/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXCARBAZEPINE TEVA 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Oxcarbazépine ................................................................................................................... 600 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 35,00 mg de lactose monohydraté et 0,065 mg de laque d'aluminium jaune orangé (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale jaune à jaune foncé, comportant une barre de cassure sur chaque face, gravé de part et d'autre de la cassure « 9 » et « 3 » sur une face, « 72 » et « 83 » sur l'autre.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’oxcarbazépine est indiquée pour le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.

L’oxcarbazépine est indiquée en monothérapie ou en association à un autre traitement antiépileptique chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

En monothérapie comme en association, le traitement par l'oxcarbazépine débute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour. La dose peut être augmentée selon la réponse clinique.

Lorsque l'on substitue l'oxcarbazépine à un autre antiépileptique, la dose de ce dernier doit être réduite progressivement lors de l'instauration du traitement par l’oxcarbazépine.

Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose de l'antiépileptique associé et/ou d'augmenter plus lentement la dose de l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.5).

Suivi thérapeutique pharmacologique

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé par le métabolite actif, le dérivé 10-monohydroxy (DMH) de l’oxcarbazépine (voir rubrique 5).

La surveillance systématique des concentrations plasmatiques de l’oxcarbazépine ou du DMH n’est pas justifiée. Cependant, elle peut s’avérer utile dans les situations où une altération de la clairance du DMH est attendue (voir rubrique 4.4). Dans ces situations, la dose de l'oxcarbazépine peut être ajustée (en fonction des concentrations plasmatiques déterminées 2 à 4 heures après la prise), afin de maintenir des pics de concentration plasmatique du DMH < 35 mg/l.

Adultes

Monothérapie.

Dose initiale recommandée

Le traitement par l’oxcarbazépine peut être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée.

Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de 1200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autres antiépileptiques. Néanmoins, une dose de 2400 mg/jour s'est révélée efficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement par d'autres antiépileptiques a été substitué par l'oxcarbazépine en monothérapie.

Dose maximale recommandée

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à 2400 mg/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Dose initiale recommandée

Le traitement par l’oxcarbazépine peut être instauré avec une dose de 600 mg/jour (8-10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.

Dose maximale recommandée

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, des posologies journalières de 600 à 2400 mg se sont avérées efficaces. Cependant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2400 mg/jour sans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés, essentiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveux central. Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à 2400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez les personnes âgées, car les doses thérapeutiques sont ajustées en fonction des caractéristiques de chaque patient. Des ajustements de la posologie sont recommandés chez les personnes âgées insuffisantes rénales (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir les informations ci-dessous relatives à la posologie en cas d’insuffisance rénale). Une surveillance étroite des taux de sodium est nécessaire chez les patients exposés à un risque d’hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d'altération légère à modérée de la fonction hépatique. L’oxcarbazépine n’a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère ; une surveillance est donc nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), le traitement par l'oxcarbazépine doit débuter à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale habituelle (soit 300 mg/jour) et la dose sera ensuite augmentée avec des intervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter une surveillance accrue.

Population pédiatrique

Dose initiale recommandée

En monothérapie comme en association, le traitement peut être instauré avec une dose de 8-10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Lors des essais en tant que traitement d’appoint, une dose d’entretien de 30 à 46 mg/kg/jour, atteinte en deux semaines, a été efficace et bien tolérée chez les enfants. Les effets thérapeutiques ont été observés à une dose d’entretien médiane de 30 mg/kg/jour environ.

Dose maximale recommandée

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée par paliers de 10 mg/kg/jour au maximum à intervalles d’environ une semaine à partir de la dose initiale, jusqu’à une dose maximale de 46 mg/kg/jour, afin d’obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2). L’oxcarbazépine est recommandée chez l'enfant à partir de 6 ans. La tolérance et l’efficacité ont été évaluées dans des études cliniques contrôlées incluant environ 230 enfants âgés de moins de 6 ans (jusqu’à 1 mois). L’oxcarbazépine n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 6 ans, compte tenu du fait que la tolérance et l’efficacité n’ont pas été suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants) sont basées sur les doses étudiées lors des études cliniques portant sur tous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuvent être envisagées si nécessaire.

Mode d’administration

Les comprimés comportent une barre de cassure et peuvent être divisés en deux pour permettre au patient de les avaler plus facilement. Cependant, le comprimé ne peut être divisé en doses égales. Chez les enfants qui ne peuvent pas avaler de comprimés ou lorsque la dose requise ne peut être administrée à l’aide de comprimés, d’autres dosages et formes pharmaceutiques sont disponibles.

L'oxcarbazépine peut être prise pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de Classe I (immédiate) telles que des cas d'éruptions cutanées, prurit, urticaire, angiœdème et des réactions anaphylactiques ont été signalées dans la période post-commercialisation. Des cas d'anaphylaxie et d'angiœdème touchant le larynx, la glotte, les lèvres et les paupières ont été rapportés chez des patients après la première prise ou après plusieurs prises d'oxcarbazépine. Si un patient développe de telles réactions après un traitement à l'oxcarbazépine, le traitement doit être arrêté et un traitement alternatif doit être instauré.

En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine, les patients doivent être avertis d'un risque potentiel similaire (ex : réactions cutanées sévères) à l'oxcarbazépine dans environ 25-30 % des cas (voir rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions d'hypersensibilité systémiques, peuvent également survenir chez des patients sans antécédents d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent affecter la peau, le foie, le sang, le système lymphatique ou d'autres organes, de façon isolée ou dans le contexte d'une réaction systémique (voir rubrique 4.8). En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par l'oxcarbazépine doit être immédiatement arrêté.

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques graves, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (le syndrome de Lyell) et l'érythème polymorphe, ont été très rarement rapportées lors de l'utilisation de l'oxcarbazépine. Ces réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital et très rarement s'avérer fatales. Ces cas se sont produits chez l'enfant et l'adulte. Le temps moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparition de ces réactions cutanées graves ont été signalés lors d'une reprise du traitement par l'oxcarbazépine. Si un patient développe une réaction cutanée à l'oxcarbazépine, il faudra envisager l'arrêt immédiat de l'oxcarbazépine (à moins que l'étiologie de l'éruption ne soit pas clairement liée au médicament) et la prescription d'un autre traitement antiépileptique doit être envisagée afin d'éviter l'apparition de convulsions. Le traitement par l'oxcarbazépine ne doit pas être réinstauré chez des patients qui l'ont arrêté à cause d'une réaction d'hypersensibilité (voir rubrique 4.3).

Allèle HLA-B*1502 - dans les populations chinoise Han, thaïlandaise et les autres populations asiatiques

La présence de l’allèle HLA-B*1502 chez les individus d'origine chinoise Han et thaïlandaise traités par la carbamazépine, a montré être fortement associée au risque de développement de réactions cutanées sévères connues sous le nom de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ). La structure chimique de l’oxcarbazépine est semblable à celle de la carbamazépine et il est possible que les patients présentant l’allèle HLA-B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ après traitement par oxcarbazépine. Quelques données suggèrent qu'une telle association existe pour l’oxcarbazépine. La prévalence de l'HLA-B*1502 est d’environ 10 % dans des populations chinoises Han et thaïlandaises. Si possible, ces individus devraient être examinés pour cet allèle avant le traitement initial par la carbamazépine ou un médicament proche chimiquement. Si les patients de ces origines sont testés positifs pour l’allèle HLA-B*1502, l'utilisation d'oxcarbazépine ne devra être envisagée que si les bénéfices éventuels surpassent les risques encourus.

En raison de la prévalence de cet allèle dans certaines populations asiatiques (par exemple > 15 % en Philippines et en Malaisie), la recherche génétique de la présence d'HLA-B*1502 dans ces populations prédisposées doit être envisagée.

La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable dans les populations analysées d’origine européenne et dans les populations africaine et hispanique ainsi que dans les populations japonaise et coréenne (< 1 %).

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomes dans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaque personne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie de l’allèle HLA-B*1502 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près de deux fois la fréquence de l’allèle.

Allèle HLA-A*3101 – populations d’origine européenne et japonaise

Certaines données suggèrent que l’allèle HLA-A*3101 est associé à un risque accru de réactions médicamenteuses cutanées indésirables induites par la carbamazépine, notamment un SSJ, une NET, un syndrome DRESS (éruption médicamenteuse avec éosinophilie), ou une pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (AGEP) moins grave et un rash maculopapulaire dans les populations d’origine européenne et japonaise.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie largement selon les populations ethniques. L’allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans des populations européennes et d’environ 10 % dans la population japonaise.

La présence de l’allèle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (la plupart du temps moins sévères) de 5,0 % dans la population générale à 26,0 % chez les sujets d’origine européenne, tandis que l’absence de cet allèle peut réduire le risque de 5,0 % à 3,8 %.

Allèle HLA-A*3101 – Autres ascendances

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5 % dans la majorité des populations australiennes, asiatiques, africaines et nord-américaines, avec certaines exceptions où elle est comprise entre 5 et 12 %. La fréquence a été estimée à plus de 15 % dans certains groupes ethniques d’Amérique du sud (Argentine et Brésil), d’Amérique du nord (amérindiens Navajos et Sioux et Indiens Seri de Sonora au Mexique) et d’Inde du sud (Tamil Nadu) et comprise entre 10 % et 15 % dans d’autres ethnies natives de ces régions.

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomes dans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaque personne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie de l’allèle HLA-A*3101 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, le pourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près de deux fois la fréquence de l’allèle.

Les données sont insuffisantes pour étayer une recommandation du dépistage du HLA-A*3101 avant l’instauration d’un traitement par la carbamazépine ou par un médicament proche chimiquement.

Si des patients d’origine européenne ou japonaise sont connus comme étant positifs à l’allèle HLA-A*3101, l'utilisation de la carbamazépine ou d’un médicament proche chimiquement doit être envisagée si l’on pense que les bénéfices l’emportent sur les risques.

Limites du dépistage génétique

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais remplacer une vigilance clinique et une prise en charge des patients appropriées. De nombreux patients asiatiques positifs pour HLA-B*1502 et traités par l'oxcarbazépine ne présenteront pas de SSJ/NET, tandis que des patients négatifs pour HLAB*1502, indépendamment de leur appartenance ethnique, pourront tout de même présenter un SSJ/une NET. Il en va de même pour le HLA-A*3101 concernant le risque de SSJ, de NET, de syndrome DRESS, d’AGEP ou de rash maculopapulaire. La survenue de ces réactions cutanées indésirables graves et la morbidité qui leur est associée en raison d’autres facteurs possibles, tels que la dose de médicament antiépileptique, l’observance, les traitements concomitants, les pathologies associées et le niveau de surveillance dermatologique n’ont pas été étudiées.

Informations destinées aux professionnels de santé

Si l’on recherche la présence de l’allèle HLA-B*1502, il est recommandé d’effectuer un « génotypage HLA-B*1502 » haute résolution. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatif si aucun allèle HLA-B*1502 n’est détecté. De même, si l’on recherche la présence de l’allèle HLA-A*3101, il est recommandé d’effectuer un « génotypage HLA-A*3101 » haute résolution. Le test est positif si un ou deux allèles HLA-A*3101 sont détectés et négatif si aucun allèle HLAA*3101 n’est détecté.

Risque d’aggravation des convulsions

Un risque d’aggravation des convulsions a été décrit avec l'oxcarbazépine. Le risque d’aggravation des convulsions est notamment observé chez les enfants, mais il existe aussi chez les adultes. En cas d’aggravation des convulsions, l'oxcarbazépine doit être arrêtée.

Hyponatrémie

Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n'ayant pas nécessité d'ajustement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patients traités par l'oxcarbazépine. L'expérience acquise au cours des études cliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose, arrêt du traitement ou mise en œuvre d'un traitement symptomatique (par exemple restriction hydrique). En cas d'affection rénale préexistante associée à une natrémie basse (p. ex., syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) ou chez les patients recevant de façon concomitante des traitements hyponatrémiants (ex : diurétiques, desmopressine) ou des AINS (ex : indométacine), la natrémie devra être contrôlée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôlée après environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois du traitement ou selon les besoins. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer en particulier au sujet âgé. Chez les patients traités par l'oxcarbazépine et devant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations devront s'appliquer. De façon générale, s'il apparaît des symptômes cliniques évocateurs d'hyponatrémie lors du traitement par l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8), le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, le contrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel.

Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une décompensation cardiaque doit être réalisé afin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétention liquidienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra être contrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique est une mesure thérapeutique importante. Etant donné que l'oxcarbazépine peut entraîner, très rarement, une altération de la conduction cardiaque, les patients présentant des troubles de la conduction préexistants (p. ex., bloc auriculo-ventriculaire, arythmie) devront être surveillés attentivement.

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie est un effet indésirable (de fréquence « indéterminée », voir rubrique 4.8) de l’oxcarbazépine. Compte tenu de l’importance des hormones thyroïdiennes dans le développement des enfants après la naissance, une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée chez les patients pédiatriques pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

Fonction hépatique

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution a été favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique est suspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé et l'interruption du traitement par l'oxcarbazépine envisagée. Il convient de se montrer prudent lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Fonction rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), il convient de se montrer prudent lors du traitement par l'oxcarbazépine, en particulier en ce qui concerne la dose initiale et l’augmentation de la dose. Une surveillance de la concentration plasmatique du DMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets hématologiques

De très rares cas d'agranulocytose, anémie aplasique et pancytopénie ont été observés après commercialisation chez des patients traités par de l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8).

L'arrêt du médicament doit être envisagé en cas d'apparition des signes importants de dépression de la moelle osseuse.

Comportement suicidaire

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des agents antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contre placebo portant sur des antiépileptiques a également révélé l’existence d’un risque légèrement accru d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d’un risque accru pour l'oxcarbazépine. Par conséquent, les patients doivent être surveillés afin de repérer tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Contraceptifs hormonaux

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise de l'oxcarbazépine peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'utiliser d'autres formes de contraception, non hormonales, pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

Alcool

La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'un traitement par l'oxcarbazépine car il y a risque de potentialisation des effets sédatifs.

Arrêt du traitement

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement par l’oxcarbazépine doit être arrêté progressivement pour diminuer le risque d’augmentation de la fréquence des crises épileptiques.

Surveillance des concentrations plasmatiques

Bien que les corrélations entre la posologie et les concentrations plasmatiques de l’oxcarbazépine et entre les concentrations plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance soient plutôt ténues, la surveillance des concentrations plasmatiques peut s’avérer utile dans les situations suivantes, afin d’exclure une mauvaise observance ou dans les situations pour lesquelles une altération de la clairance du DMH est attendue, notamment :

· altérations de la fonction rénale (voir insuffisance rénale à la rubrique 4.2) ;

· grossesse (voir rubriques 4.6 et 5) ;

· utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de la laque d'aluminium jaune orangé (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Induction enzymatique

L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivé monohydroxy, DMH) sont des inducteurs faibles in vitro et in vivo, des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450, responsables du métabolisme d’un très grand nombre de médicaments, par exemple : des immunosuppresseurs (p. ex., ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (voir ci-dessous) et de certains autres antiépileptiques (p. ex., carbamazépine). Cela entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats obtenus avec d'autres antiépileptiques).

In vitro, l'oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles de l'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cette classe ne sont pas connus). Par conséquent, in vivo l’oxcarbazépine et le DMH ont un faible effet inducteur sur le métabolisme des médicaments principalement éliminés par conjugaison via les UDP-glucuronyl transférases. En cas d'instauration du traitement avec l'oxcarbazépine ou en cas de changement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pour atteindre le nouveau niveau d'induction.

En cas d'interruption du traitement par l'oxcarbazépine, une diminution de la posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit être décidée en fonction des signes cliniques et/ou d'un dosage plasmatique. L'induction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semaines suivant l'arrêt.

Contraceptifs hormonaux : il a été établi que l'oxcarbazépine avait une influence sur les deux principes actifs d'un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l'ASC (aire sous la courbe) de l'EE et du LNG étaient diminuées respectivement de 48-52 % et 32-52 %. Par conséquent, un traitement par l'oxcarbazépine peut induire une inefficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.4). Une autre méthode contraceptive efficace doit être utilisée.

Inhibition enzymatique

L'oxcarbazépine et le DMH inhibent le CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuvent survenir lors d'administration concomitante de fortes doses d'oxcarbazépine et de médicaments métabolisés par le CYP2C19 (p. ex., phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40 %, quand l'oxcarbazépine était administrée à des doses supérieures à 1200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose de phénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Antiépileptiques

Les interactions potentielles entre l'oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques. Le tableau ci-après résume l'effet de ces interactions sur les valeurs moyennes des ASC et de C_min.

Résumé des interactions entre l'oxcarbazépine et les autres médicaments antiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (c'est-à-dire carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) diminuaient les concentrations plasmatiques de DMH (29 - 40 %) chez l'adulte ; chez l'enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmentait d'environ 35 % en cas d'administration concomitante avec l'un des trois antiépileptiques inducteurs enzymatiques par rapport à l'administration en monothérapie. L’administration concomitante d’oxcarbazépine et de lamotrigine a été associée à un risque accru d’effets indésirables (nausées, somnolence, sensations vertigineuses et céphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés en association avec l'oxcarbazépine, une adaptation posologique minutieuse et/ou un contrôle du taux plasmatique doit être envisagé au cas par cas, principalement chez les patients pédiatriques traités de manière concomitante avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d'auto-induction n'a été observé avec l'oxcarbazépine.

Autres interactions médicamenteuses

La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et le dextropropoxyphène n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L'interaction entre l'oxcarbazépine et les IMAO est théoriquement possible par l'analogie structurale entre l'oxcarbazépine et les antidépresseurs tricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclus dans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'a été observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine peut augmenter la neurotoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer et mesures contraceptives

L’oxcarbazépine peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel (LNG) (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace (de préférence non hormonale ; p.ex. un dispositif intra-utérin) pendant le traitement par l’oxcarbazépine.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été observée avec les polythérapies, en particulier lorsque ces polythérapies incluaient du valproate.

Par ailleurs, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas être interrompu parce que l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Risque lié à l'oxcarbazépine :

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses). Cependant, les données concernant le lien entre l’oxcarbazépine et des malformations congénitales sont limitées. Il n’y a pas d’augmentation de la fréquence totale de malformations avec l’oxcarbazépine comparativement à celle observée dans la population générale (2 à 3 %). Néanmoins, avec ce nombre de données, on ne peut exclure complètement un risque tératogène modéré.

Compte tenu de ces données :

· Si des femmes traitées par l’oxcarbazépine deviennent enceintes ou si elles projettent de le devenir, il conviendra de réévaluer soigneusement l’utilisation de ce produit. Des doses efficaces minimales seront administrées et une monothérapie sera de préférence utilisée au moins pendant le premier trimestre de la grossesse ;

· Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace par l'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention :

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit en acide folique, cause possible d'anomalies fœtales. Une supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Etant donné que l'efficacité de cette supplémentation n'est pas démontrée, un diagnostic anténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées en acide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que les concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le dérivé 10-monohydroxy (DMH) peuvent diminuer progressivement pendant la grossesse. Il est recommandé de contrôler étroitement la réponse clinique chez les femmes recevant de l'oxcarbazépine pendant la grossesse pour s'assurer que le contrôle des crises est maintenu. La détermination des modifications des concentrations plasmatiques de DMH doit être envisagée. Les concentrations plasmatiques de DMH post-partum peuvent également être surveillées, en particulier si les dosages ont été augmentés durant la grossesse.

Chez le nouveau-né :

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avec les médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure de précaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventive durant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né au moment de la naissance.

Allaitement

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont excrétés dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 0,5 a été trouvé tant pour l’oxcarbazépine que pour le DMH. Les effets sur le nouveau-né qui est exposé à l'oxcarbazépine de cette manière ne sont pas connus. Par conséquent, l'utilisation de l'oxcarbazépine n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives à la fertilité dans l’espèce humaine.

Chez les rats femelles, l’oxcarbazépine n’a pas eu d’effets sur la fertilité. Des effets mineurs sur les paramètres de la reproduction ont été observés uniquement aux doses les plus élevées de DMH.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des effets indésirables tels qu’étourdissements, somnolence, ataxie, diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et baisse de la vigilance ont été rapportés avec l’oxcarbazépine (pour la liste complète des effets indésirables, voir rubrique 4.8), en particulier en début de traitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment lors de la phase d’augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrer prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : somnolence, céphalées, sensations vertigineuses, diplopie, nausées, vomissements et fatigue, survenant chez plus de 10 % des patients.

Le profil des effets indésirables par classe de systèmes d’organes est basé sur les effets indésirables survenus dans les études cliniques et évalués comme étant liés à l'oxcarbazépine. Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquement significatifs observés lors d'un usage compassionnel et depuis la mise sur le marché du produit.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Estimation de la fréquence* : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence, en commençant par les plus fréquents.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Selon classification CIOMS III des fréquences

^† Très rarement une hyponatrémie cliniquement significative (sodium < 125 mmol/l) peut se développer durant l’utilisation de l’oxcarbazépine. Elle est généralement apparue pendant les 3 premiers mois du traitement par l’oxcarbazépine, quoique certains patients ont présenté une natrémie < 125 mmol/l plus d’un an après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

** Réactions indésirables médicamenteuses issues des rapports spontanés et des cas référencés dans la littérature (fréquence indéterminée) : les réactions indésirables médicamenteuses suivantes sont issues de l’expérience post-marketing avec l’oxcarbazépine rassemblée grâce à des rapports de cas et des cas signalés dans la littérature. Étant donné que ces réactions sont rapportées de manière volontaire par une population dont la taille est incertaine, il n’est pas possible d'estimer avec précision leur fréquence, c'est pourquoi elles sont classées dans la catégorie « fréquence indéterminée ».

^# Hypersensibilité (incluant l’hypersensibilité systémique) caractérisée par des symptômes tels qu’éruptions cutanées, fièvre. D’autres organes ou systèmes peuvent être affectés tels que le système sanguin et lymphatique (ex : éosinophilie, thrombopénie, leucopénie, adénopathies, splénomégalie), le foie (ex : hépatite, anomalies de la fonction hépatique), les muscles et les articulations (ex : gonflement des articulations, myalgies, arthralgies), le système nerveux (ex : encéphalopathie hépatique), les reins (ex : insuffisance rénale, néphrite interstitielle, protéinurie), les poumons (ex : œdème pulmonaire, asthme, bronchospasme, pneumopathie interstitielle, dyspnée), angiœdème.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbée était d'environ 48000 mg.

Signes et symptômes

Troubles électrolytiques : hyponatrémie.

Affections oculaires : diplopie, myosis, vision trouble.

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, hyperkinésie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue.

Investigations : dépression respiratoire, allongement de l’intervalle QTc.

Affections du système nerveux : somnolence, étourdissements, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de connaissance, dyskinésie.

Affections psychiatriques : agressivité, agitation, confusion mentale.

Affections vasculaires : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée.

Prise en charge

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Il faut instaurer un traitement symptomatique et mettre en œuvre les mesures qui s’imposent. Il faut envisager d’éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou de l’inactiver par l’administration de charbon activé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, code ATC : N03AF02.

Effets pharmacodynamiques

L'activité pharmacologique de l'oxcarbazépine s’exerce essentiellement par le métabolite (DMH) (voir rubrique 5.2). On suppose que le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et du DMH repose essentiellement sur un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d'inhiber les décharges neuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il est possible qu'une augmentation de la conductance du potassium et une modulation des canaux calciques voltage-dépendant activés contribuent également aux effets anticonvulsivants de ces médicaments. Il n'a pas été observé d'interactions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou les sites des récepteurs modulateurs.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiques puissants et efficaces chez l'animal. Il a été montré qu'ils protégeaient les rongeurs contre les crises tonico-cloniques généralisées et, à moindre degré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésus porteur d'implants en aluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence des crises partielles récurrentes chroniques. Chez des souris et rats traités quotidiennement pendant respectivement 5 jours ou 4 semaines par l'oxcarbazépine ou le DMH, il n'a pas été constaté de signe d'accoutumance (c'est-à-dire d'atténuation de l'effet anticonvulsivant) sur les crises tonico-cloniques.

Une étude post-commercialisation observationnelle, prospective, en ouvert, multicentrique, non comparative, de 24 semaines a été réalisée en Inde. Sur une population d’étude de 816 patients, 256 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à 19 ans) présentant des crises tonico-cloniques généralisées (secondaires ou primaires) ont été traités par oxcarbazépine en monothérapie. La dose initiale d’oxcarbazépine pour tous les patients âgés de plus de 6 ans était de 8–10 mg/kg/jour, administrée en 2 doses fractionnées. Chez les 27 sujets âgés de 1 mois à 6 ans, l’intervalle de doses était de 4,62–27,27 mg/kg/jour pour la dose initiale et de 4,29–30,00 mg/kg/jour pour la dose d’entretien. La réduction de la fréquence des crises entre l’inclusion et la semaine 24 constituait le critère d'évaluation principal. Dans le groupe d’âge de 1 mois à 6 ans (n = 27), le nombre de crises est passé de 1 [intervalle] [1–12] à 0 [0–2], dans le groupe d'âge de 7 ans à 12 ans (n = 77), la fréquence est passée de 1 [1–22] à 0 [0–1] et dans le groupe d’âge de 13 à 19 ans (n = 152), la fréquence est passée de 1 [1–32] à 0 [0–3]. Aucun problème de sécurité spécifique n’a été identifié au sein de la population pédiatrique. Les données étayant le rapport bénéfice/risque concernant les enfants âgés de moins de 6 ans se sont révélées non concluantes (voir rubrique 4.2). Au vu des données issues des essais contrôlés randomisés, l’utilisation de l’oxcarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 6 ans, étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été correctement démontrées (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l'oxcarbazépine est complètement absorbée et largement transformée en son métabolite pharmacologiquement actif (DMH).

Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine à des volontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la C_max du DMH était de 34 µmol/l, avec une valeur médiane correspondante de T_max de 4,5 heures.

Lors d'une étude chez l'homme évaluant le bilan global après administration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2 % seulement de la radioactivité plasmatique totale correspondaient à de l'oxcarbazépine inchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à des métabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n'affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption, l'oxcarbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Distribution

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalement l'albumine. Dans la fourchette thérapeutique pertinente, le taux de liaison s'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le DMH ne se fixent à l'alpha-1-glycoprotéine acide.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta. Dans un cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez le nouveau-né et chez la mère.

Biotransformation

L'oxcarbazépine est rapidement réduite par des enzymes cytosoliques hépatiques en DMH qui est le principal responsable de l'effet pharmacologique de l'oxcarbazépine. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison à l'acide glucuronique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en un métabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

Elimination

L'oxcarbazépine est éliminée de l'organisme essentiellement sous la forme de métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de 95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sous forme d'oxcarbazépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4 % de la dose administrée.

Environ 80 % de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme de glucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMH inchangé (27 %), tandis que le DDH inactif représente environ 3 % et que des conjugués d'oxcarbazépine représentent 13 % de la dose.

L'oxcarbazépine est rapidement éliminée du plasma avec une demi-vie apparente comprise entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vie plasmatique apparente du DMH est en moyenne de 9,3 ± 1,8 heures.

Relation proportionnelle avec la dose

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en 2 à 3 jours lorsque l'oxcarbazépine est administrée deux fois par jour. A l'état d'équilibre, pour des doses allant de 300 à 2400 mg/jour, la pharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du DMH ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant des troubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du DMH n'a pas été modifiée par une altération légère à modérée de la fonction hépatique. L'oxcarbazépine n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et la clairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mg d'oxcarbazépine à des patients dont la fonction rénale est altérée (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la demi-vie d'élimination du DMH est prolongée de 60-90 % (16 à 19 heures) avec un doublement de l'ASC par comparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale (10 heures).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients pédiatriques recevant de l'oxcarbazépine à une dose comprise entre 10-60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normalisée par le poids corporel diminue au fur et à mesure que l'âge et le poids augmentent et s'approchent des valeurs de l'âge adulte. La clairance moyenne du DMH normalisée par le poids corporel chez l'enfant entre 4 et 12 ans est environ 40 % supérieure à celle de l'adulte. Par conséquent, l'exposition au DMH attendue chez des enfants dans cette tranche d'âge traités avec une dose similaire ajustée suivant le poids est 2/3 de celle des adultes. Pour les patients âgés de 13 ans ou plus, avec l'augmentation du poids, la clairance attendue du DMH normalisée par le poids est celle de l'adulte.

Grossesse

Les données d’un nombre limité de femmes montrent que les concentrations plasmatiques du DMH, peuvent diminuer graduellement pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Sujets âgés

Après l'administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg par jour) d'oxcarbazépine à des volontaires âgés (60 - 82 ans), les concentrations plasmatiques maximales et l’ASC du DMH étaient 30 % -60 % plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18-32 ans). Une comparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de la créatinine montre que la différence s'explique par une diminution de la clairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiques étant ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulières ne sont pas nécessaires.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez l'enfant, l'adulte ou les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données des études précliniques de tolérance pharmacologique et de génotoxicité de l'oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiquement actif, le dérivé monohydroxy (DMH) ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans des études de toxicité après administration de doses répétées chez le rat, mais pas chez le chien ou la souris.

Immunotoxicité

Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré que le DMH (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pourrait induire une hypersensibilité retardée.

Mutagénicité

L’oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un test d’Ames in vitro en l’absence d’activation métabolique pour l’une des cinq souches bactériennes. L’oxcarbazépine et le DMH ont entraîné des augmentations des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans le test réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro en l’absence d’activation métabolique. Le DMH a été négatif dans le test d’Ames et aucune activité mutagène ou clastogène n’a été retrouvée avec l’oxcarbazépine ou le DMH dans des cellules de hamster chinois V79 in vitro. Ni l’oxcarbazépine ni le DMH n’ont montré d’effets clastogènes ou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d’un essai in vivo sur la moelle osseuse de rat.

Toxicité sur la reproduction

Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n’a pas été affectée par l’oxcarbazépine à des doses orales atteignant 150 mg/kg/jour, pour lesquelles il n’y a aucune marge de sécurité. Une perturbation du cycle estral et une diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations et d’embryons vivants ont été observées chez des femelles pour le DMH à des doses comparables à celles utilisées en clinique (voir rubrique 4.6).

Les études conventionnelles de reproduction chez les rongeurs et lapins ont mis en évidence des effets tels que des augmentations de l’incidence de la mortalité embryo-fœtale et/ou un retard de croissance anténatal et/ou post-natal de la portée à des doses maternotoxiques. Une augmentation des malformations fœtales chez le rat a été observée dans l’une des huit études de toxicité embryo-fœtale ayant été menées avec l’oxcarbazépine ou le DMH, à des doses ayant également entraîné une toxicité maternelle (voir rubrique 4.6).

Carcinogénicité

Dans les études de carcinogénicité, il a été observé des tumeurs hépatiques (rats et souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs à cellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (rats) chez les animaux traités. La survenue des tumeurs hépatiques était plus probablement une conséquence de l'induction des enzymes microsomiales hépatiques, un phénomène inductif, qui bien que ne pouvant être exclu, n'est que faible ou absent chez les patients traités par l'oxcarbazépine. Les tumeurs testiculaires peuvent avoir été induites par des concentrations élevées d'hormone lutéïnisante. En raison de l'absence d'une telle augmentation chez l'humain, ces tumeurs sont considérées comme dénuées de signification clinique. Une étude de carcinogénicité menée chez le rat avec le DMH a montré une augmentation dose-dépendante de l’incidence de tumeurs à cellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (col et vagin). Ces effets se sont produits à des taux d'exposition comparables à l’exposition clinique anticipée. Le mécanisme de formation de ces tumeurs n'a pas été complètement élucidé, mais il pourrait être lié à l’augmentation des taux d’estradiol spécifique au rat. La pertinence clinique de ces tumeurs n’est pas clairement établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, amidon de maïs, crospovidone, povidone K30, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (Type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, macrogol 6000, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), laque d'aluminium jaune orangé (E110).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes transparentes en PVC/PVDC/Aluminium

Plaquettes de 1, 30, 50, 56, 100, 200 et 500 comprimés pelliculés. Conditionnement hospitalier : 50 et 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 396 769 4 4 : 1 comprimé pelliculé sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 396 770 2 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 396 771 9 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 396 772 5 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 396 773 1 6 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 398 674 0 3 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 575 829 1 3 : 500 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II