POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant

CIS 65381200

Informations à jour au 26 novembre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé gastro-résistant

Comprimé pelliculé jaune, oblong, d’une longueur d’environ 17,5 mm et d’une largeur d’environ 6,7 mm, avec « 100P » gravé sur une face et lisse sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte (voir rubrique 5.1) :

· Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;

· Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B ;

· Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ;

· Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients suivants :

· Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;

· Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques Produit de Posaconazole en suspension buvable pour le traitement de la candidose oropharyngée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Non-interchangeabilité entre le posaconazole en comprimé et posaconazole suspension buvable.

Le comprimé et la suspension buvable ne doivent pas être interchangés du fait des différences entre ces deux formulations dans les posologies, les modalités de prise vis-à-vis de la nourriture et les concentrations plasmatiques de médicament obtenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Posologie

Le posaconazole est également disponible en suspension buvable à 40 mg/ml et solution à diluer pour perfusion de 300 mg. Le posaconazole en comprimé est la formulation privilégiée pour optimiser les concentrations plasmatiques, et fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées qu’avec le posaconazole en suspension buvable.

La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du posaconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Il n’y a aucune donnée disponible pour la forme comprimé.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés gastro-résistants peuvent être pris avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau, et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou coupés.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

Toxicité hépatique

Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d’intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et, dans certains cas, ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de l’expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance de la fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par posaconazole.

L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par du posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Allongement du QTc

Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :

· Allongement du QTc congénital ou acquis

· Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque

· Bradycardie sinusale

· Présence d’arythmie symptomatique

· Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3).

Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Interactions médicamenteuses

Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines

Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple, midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine

L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz

Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Concentrations plasmatiques

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration des comprimés de posaconazole sont généralement plus élevées que celles obtenues avec la suspension buvable de posaconazole. Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration des comprimés de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voir rubrique 5.2). Les données de sécurité aux concentrations les plus élevées atteintes avec les comprimés de posaconazole sont pour l’instant limitées.

Troubles gastro-intestinaux

Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux sévères (tels qu’une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l’apparition d’infections fongiques.

Posaconazole Mylan 100 mg, comprimé gastro-résistant contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets des autres médicaments sur le posaconazole

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

Rifabutine

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la C_max (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Éfavirenz

L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la C_max et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir

L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la C_max et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2^e jour, puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la C_max et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes des récepteurs H₂ et inhibiteurs de la pompe à protons

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé lors de l’utilisation concomitante de comprimés de posaconazole avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H₂ et des inhibiteurs de la pompe à protons. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les comprimés de posaconazole en cas d’utilisation concomitante avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H₂ et des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments

Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite.

Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçu la même dose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l’exposition variable au posaconazole parmi les patients. L’effet de l’administration concomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)

L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine et atorvastatine)

Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Vinca-alcaloïdes

La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entraîner une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine

Le posaconazole a augmenté la C_max et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus

L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la C_max et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la co-administration est considérée comme inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus.

Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la co-administration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine

Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves, dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. À l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (par exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus

Le posaconazole a augmenté la C_max et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportées lors des essais cliniques d’efficacité. À l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (par exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C_max et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la C_max et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4

Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la C_max et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la C_max et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la C_max et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple, midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine

L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées

Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement

Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel humain n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité

Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (3,4 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre chez les patients avec un schéma de 300 mg en comprimés) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (2,6 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre chez les patients avec un schéma de 300 mg en comprimés). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Étant donné que certains effets indésirables (par exemple, vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

4.8. Effets indésirables  

Les données de sécurité sont principalement issues des études menées avec la suspension buvable.

La formulation des comprimés a été étudiée uniquement chez des patients présentant une LMA ou un SMD et chez des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) ou à haut risque de la développer. La durée d'exposition maximale pour la formulation comprimé était plus courte que celle pour la suspension buvable. L'exposition plasmatique après administration de la formulation comprimé était plus élevée que celle observée pour la suspension buvable. Une incidence d'effets indésirables plus élevée ne peut être exclue.

Résumé du profil de sécurité

Posaconazole comprimés

La sécurité d'emploi du posaconazole comprimés a été évaluée chez 230 patients inclus dans l’étude clinique pivot. Ces patients ont été recrutés pour participer à une étude non comparative sur la sécurité et la pharmacocinétique des comprimés de posaconazole en prophylaxie antifongique. Les patients étaient immunodéprimés et présentaient des pathologies sous-jacentes telles que cancer hématologique, neutropénie consécutive à une chimiothérapie ou GVHD, et avaient reçu une GCSH. Le traitement par posaconazole a été administré pendant une durée médiane de 28 jours. Parmi les patients, 20 ont reçu une dose journalière de 200 mg et 210 une dose journalière de 300 mg (après une administration deux fois par jour le premier jour dans chaque cohorte).

Sécurité d’emploi du posaconazole en suspension buvable

La sécurité d’emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées, vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

La sécurité d’emploi du posaconazole en comprimé a été évaluée chez 336 patients et volontaires sains au cours des études cliniques. Le profil de sécurité des comprimés était similaire à celui de la suspension buvable.

Tableau des effets indésirables

Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Affections hépatobiliaires

Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d'atteinte hépatique sévère avec décès ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec les comprimés de posaconazole.

Pendant les essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC040.

Mécanisme d’action

Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie

Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus ; néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Résistance

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off, ECOFF) pour les différentes espèces d’Aspergillus.

Les valeurs ECOFF pour le posaconazole, qui distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l’EUCAST :

· Aspergillus flavus : 0,5 mg/l

· Aspergillus fumigatus : 0,25 mg/l

· Aspergillus nidulans : 0,5 mg/l

· Aspergillus niger : 0,5 mg/l

· Aspergillus terreus : 0,25 mg/l

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les différentes espèces d’Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas équivalentes aux concentrations critiques cliniques.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’EUCAST sont les suivantes pour le posaconazole [sensible (S) ; résistant (R)] :

· Candida albicans : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

· Candida tropicalis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

· Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques cliniques pour d’autres espèces de Candida ou Aspergillus.

Association avec d’autres médicaments antifongiques

L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n’y a actuellement aucune preuve clinique que l’association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

Expérience clinique

Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole comprimé

L'étude 5615 est une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole comprimé. L'étude 5615 a été menée chez une population de patients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programme clinique pivot avec le posaconazole suspension buvable. Les données de pharmacocinétique et de sécurité issues de l'étude 5615 ont été intégrées aux données existantes (y compris les données sur l'efficacité) relatives à la suspension buvable.

La population de patients comprenait : 1) des patients présentant une LMA ou un SMD ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de GCSH sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du GVHD). Deux groupes recevant des doses différentes ont été évalués : 200 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1B et Partie 2).

Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 8^e jour, pour tous les sujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe des sujets de la Partie 2. En outre, des échantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont été prélevés certains jours pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante (C_min) chez une population plus vaste. Sur la base de la moyenne des concentrations C_min, une prédiction de la concentration moyenne (C_moy) a pu être calculée pour 186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses de pharmacocinétique menées sur la concentration moyenne (C_moy) ont montré que pour 81 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg, la prédiction de la concentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 500 et 2 500 ng/ml. Un sujet (<1 %) avait une prédiction de Cmoy inférieure à 500ng/ml et 19 % des sujets avaient une prédiction de Cmoy supérieure à 2 500 ng/ml. La prédiction de Cmoy moyenne à l'état d'équilibre obtenue pour l'ensemble des sujets était de 1 970 ng/ml.

Le Tableau 3 présente une comparaison de l'exposition (Cmoy) après administration de posaconazole en comprimé et en suspension buvable à des doses thérapeutiques chez des patients selon une répartition par quartiles. L'exposition après administration de comprimés était en général plus élevée que celle obtenue après administration de posaconazole en suspension buvable, bien que les valeurs se recoupent.

Tableau 3. Analyse par quartile des Cmoy obtenues chez les participants des études pivot sur le posaconazole en comprimé et en suspension buvable

Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive

La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments dans le cadre d’une thérapie de sauvegarde non comparative (étude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les traitements disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le tableau 4, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Espèces de Fusarium

11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients qui étaient intolérants ou présentaient des infections réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome

9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose

11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFI) (études 316 et 1899)

Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFI prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFI prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVHD aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVHD chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFI prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFI prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la leucémie myéloïde aiguë dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole. Dans les deux études en prophylaxie, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111 après la visite initiale.

d : Tous les patients randomisés

e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFI (p = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique

Il n’y a aucune expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole.

Seize patients âgés de 8 à 17 ans ont été traités avec 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole dans une étude portant sur les infections fongiques invasives. Selon les données disponibles sur ces 16 patients pédiatriques, le profil de sécurité d’emploi paraît être similaire au profil de sécurité d’emploi chez les patients ≥ 18 ans. Par ailleurs, 12 patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en prophylaxie des infections fongiques invasives (études 316 et 1899). Le profil de sécurité d’emploi de ces patients d’un âge < 18 ans paraît similaire au profil de sécurité d’emploi observé chez les adultes. Selon les données pharmacocinétiques de 10 de ces patients pédiatriques, le profil pharmacocinétique paraît similaire à celui des patients ≥ 18 ans.

La sécurité d’emploi et l’efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Évaluation de l’électrocardiogramme

Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles prédéfinis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie

Une corrélation entre l’exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à Aspergillus était ~ 200. Il est particulièrement important d’essayer de s’assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir en rubriques 4.2 et 5.2 les schémas de doses recommandés).

Absorption

Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec un T_max médian de 4 à 5 heures et présentent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose qui suit l’administration d’une dose unique ou de doses multiples allant jusqu’à 300 mg.

Chez des volontaires sains, après l’administration d’une dose unique de 300 mg de posaconazole comprimé avec un repas riche en graisse, l’ASC_{0-72 heures} et la C_max étaient supérieures, par rapport à celles suivant une administration à jeun (51 % et 16 % respectivement pour l’ASC_{0-72 heures} et la C_max).

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration des comprimés de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients. La raison de cette relation avec le temps n’est pas complétement comprise. Distribution

Après administration du comprimé, le volume apparent de distribution moyen du posaconazole est de 394 l (42 %), variant de 294 à 583 l au cours des études menées chez des volontaires sains.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation

Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.

Élimination

Après administration des comprimés, le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et une clairance apparente moyenne variant de 7,5 à 11 l/h. Après administration de ¹⁴C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au 6^e jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques

Enfants (< 18 ans)

Il n’y a pas d’expérience pédiatrique avec les comprimés de posaconazole.

La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population pédiatrique. Suite à l’administration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/ml) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/ml). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l’adulte (≥ 18 ans).

Sexe

La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du posaconazole comprimé est comparable chez les sujets jeunes et âgés. Globalement aucune différence de sécurité d’emploi n’a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés ; de ce fait aucun ajustement de posologie n’est recommandé chez les patients âgés.

Origine ethnique

Les données relatives aux comprimés de posaconazole en fonction des différentes races sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la C_max de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids

La modélisation pharmacocinétique avec une formulation orale en comprimé suggère que les patients pesant plus de 120 kg pourraient avoir une exposition moindre au posaconazole. Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Les patients de faible poids (< 60 kg), en particulier ceux recevant du posaconazole après une GCSH, sont plus exposés à des concentrations plasmatiques supérieures de posaconazole et devront être surveillés de près pour la survenue d’événements indésirables.

Insuffisance rénale

Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl _cr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise.

Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl _cr < 20 ml/min/1,73 m²), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant, aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés de posaconazole.

Insuffisance hépatique

Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t^1/2) a été prolongée d’environ 27 heures à ~ 43 heures dans les groupes respectifs.

Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés de posaconazole.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’Homme.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de tolérance de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de tolérance chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et 8,5 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’Homme.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. À des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogenèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) (Type B)

Citrate de triéthyle

Xylitol

Hydroxypropylcellulose

Gallate de propyle Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Fumarate de stéaryle sodique Pelliculage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les comprimés sont disponibles en :

Plaquettes Aluminium-Aluminium non prédécoupées de 24 ou 96 comprimés gastro-résistants et en plaquettes unitaires prédécoupées de 24 x 1 et 96 x 1 comprimés gastro-résistants.

Plaquettes en PVC/PCTFE- Aluminium blanc opaque non prédécoupées de 24 ou 96 comprimés gastro-résistants et plaquettes unitaires prédécoupées de 24 x 1 ou 96 x 1 comprimés gastro-résistants.

Plaquettes non prédécoupées en PVC/PE/PVdC- Aluminium blanc opaque de 24 ou 96 comprimés gastro-résistants et plaquettes unitaires prédécoupées en PVC/PE/PVDC- Aluminium blanc opaque de 24 x 1 ou 96 x 1 comprimés gastro-résistants.

Flacon PEHD de 60 comprimés gastro-résistants avec bouchon en polypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 923 8 2 : 24 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 923 9 9 : 96 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 924 0 5 : 24 comprimés sous plaquettes unitaires prédécoupées (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 924 1 2 : 96 comprimés sous plaquettes unitaires prédécoupées (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 924 2 9 : 24 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 3 6 : 96 comprimés sous plaquettes (PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 4 3 : 24 comprimés sous plaquettes unitaires prédécoupées (PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 5 0 : 96 comprimés sous plaquettes unitaires prédécoupées (PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 6 7 : 24 comprimés sous plaquettes unitaires prédécoupées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 924 8 1 : 96 comprimés sous plaquettes unitaires prédécoupées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 924 9 8 : 60 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.