ZOPHREN 16 mg, suppositoire

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ANSM - Mis à jour le : 22/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ZOPHREN 16 mg, suppositoire

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ondansétron.......................................................................................................................... 16 mg

Pour un suppositoire de 1 g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Suppositoire.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 15 ans

Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante dans les cas où la voie orale n’est pas adaptée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et adolescents à partir de 15 ans

La dose initiale habituelle est d’un suppositoire à 16 mg administré 1 à 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante.

Dans certaines circonstances (utilisation de substances cytotoxiques très émétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènes émétiques lors de précédents traitements cytotoxiques...), une association à une corticothérapie pourra être utilisée d'emblée.

Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissements retardés, la dose est d’un suppositoire par jour sur une durée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours. Dans certaines circonstances (cf. supra) une association à une corticothérapie per os pourra être prescrite.

Population pédiatrique

La forme suppositoire n’est pas recommandée chez les enfants et l’adolescent de moins de 15 ans. Le mode d’administration habituel dans cette population est une administration par voie IV, éventuellement suivie d’un relais par voie orale.

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, l'efficacité et la tolérance ont été semblables à ce qui est observé chez les adultes plus jeunes.

Insuffisants hépatiques

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg chez ces patients. La forme suppositoire n’est pas adaptée chez ces patients.

Insuffisants rénaux

Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie journalière, la fréquence d’administration ou la voie d’administration chez ces patients.

Patients métaboliseurs lents

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau du cytochrome P450 n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ce type de patients.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation concomitante d’apomorphine (voir rubrique 4.5).

En cas d’insuffisance hépatique, il est recommandé de ne pas utiliser l’ondansétron sous forme suppositoire mais sous les formes IV ou orales (voir rubrique 4.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d’hypersensibilité croisée avec les autres antagonistes des récepteurs 5-HT₃.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions d’hypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voir rubrique 5.1). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par ondansétron. L'utilisation de l'ondansétron n’est pas recommandée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayant un allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

Des cas d’ischémie myocardique ont été rapportés chez des patients traités par ondansétron. Chez certains patients, principalement lors de l’administration intraveineuse, les symptômes apparaissent immédiatement après l’administration d’ondansétron. Les patients doivent être alertés des signes et des symptômes d’ischémie myocardique.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si l’utilisation d’ondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration d’ondansétron peut masquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement après l’administration d’ondansétron.

Les manifestations cutanées évoquant une nécrolyse épidermique toxique imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.

Précautions d'emploi

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètres pharmacocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés : réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vie plasmatique (voir rubrique 4.2).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient de surveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'ondansétron doit être utilisé avec prudence en cas d’administration concomitante avec les médicaments entrainant un allongement de l'intervalle QT et/ou des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeant l’intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), d’antibiotiques (comme l'érythromycine), de kétoconazole, d’antiarythmiques (tel que l’amiodarone) et de bêta-bloquants (tels que l'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie (voir rubrique 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (voir rubrique 4.4).

+ Apomorphine

Sur la base de cas rapportés d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l’ondansétron est administré avec du chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine est contre-indiquée.

+ Tramadol

Des données issues de petites études indiquent que l’ondansétron réduirait l’effet analgésique du tramadol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d’utiliser un moyen de contraception.

Grossesse

Sur la base de l’expérience acquise en matière d’études épidémiologiques chez l’homme, l’ondansétron est présumé provoquer des malformations orofaciales au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans le cadre d’une étude de cohorte comprenant 1,8 million de grossesses, l’utilisation d’ondansétron pendant le premier trimestre a été associée à un risque accru de fentes labiales (3 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées; risque relatif ajusté, 1,24, (IC 95 % 1,03-1,48)).

Les études épidémiologiques disponibles sur les malformations cardiaques révèlent des résultats contradictoires.

Les études sur des animaux n’indiquent aucun effet nocif direct ou indirect en ce qui concerne la reproduction pour la toxicité.

L’ondansétron ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre de la grossesse.

Allaitement

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage de l'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l’ondansétron n’altère pas la performance et n’entraîne pas de sédation et aucun effet n’est attendu compte-tenu de la pharmacologie de l’ondansétron. Toutefois, l’attention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sont susceptibles d’altérer la capacité de conduite.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les évènements rares, très rares et de fréquence indéterminée ont généralement été déterminés à partir des données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard d’ondansétron.

Tableau 3 Effets indésirables observés chez les patients traités par Zophren

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

Peu d’informations concernant le surdosage d’ondansétron sont disponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effets indésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire transitoire du second degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Population pédiatrique

Des cas compatibles avec un syndrome sérotoninergique ont été rapportés dans la population pédiatrique suite à un surdosage accidentel en ondansétron par voie orale (ingestion estimée supérieure à 4 mg/kg) chez des nourrissons et des enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique de l’ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée.

Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction de l’état clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTE DE LA SEROTONINE, code ATC : A04AA01

(A : appareil digestif et métabolisme).

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ à la sérotonine, impliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques de prolactine.

Etudes cliniques

Allongement de l'intervalle QT

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versus contrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet de l'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin et masculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucune mesure de QTcF supérieure à 480 msec, ni d’allongement de l’intervalle QTcF supérieur à 60 msec n'ont été observés. Les mesures électrocardiographiques des intervalles PR ou QRS n’ont pas été modifiées de manière significative au cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L’absorption est linéaire et débute 15 à 60 minutes après l’administration d’un suppositoire.

La biodisponibilité absolue est en moyenne de 59 % (varie de 26 % à 93 %).

La concentration maximale est d’environ 20 à 30 ng/ml ; le Tmax est d’environ 6 heures.

Les concentrations plasmatiques diminuent moins vite qu’après administration orale car, par voie rectale, l’absorption de l’ondansétron se produit progressivement.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible : 70-76 %.

L’ondansétron est métabolisé principalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

La demi-vie d’élimination est d’environ 6 heures.

La pharmacocinétique demeure inchangée en cas d’administration réitérée.

Populations particulières de patients

Sexe

La biodisponibilité absolue n’est pas affectée par le sexe. Les sujets féminins montrent une augmentation légère et cliniquement non significative de la demi-vie en comparaison aux sujets masculins.

Personnes âgées

Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré une légère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l’ondansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grande variabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchements importants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moins de 65 ans et ceux des sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale, aucune différence n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité chez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniques portant sur la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologie différente chez les personnes âgées de 65 et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes des concentrations plasmatiques et des réponses en fonction de l’exposition à l'ondansétron, un effet plus important sur l’allongement de l’intervalle QTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients de moins de 65 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait, potentiellement affecter la repolarisation cardiaque par l’intermédiaire d’un blocage des canaux potassiques hERG à des concentrations susceptibles d’être atteintes en thérapeutique, par voie parentérale en particulier.

In vivo, un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chats anesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus de cent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effets similaires n’ont pas été observés chez des singes cynomolgus. Des modifications transitoires de l’ECG ont été rapportées en clinique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glycérides hémisynthétiques solides (WITEPSOL S58)*.

*Composition du WITEPSOL S58 : glycérides hémisynthétiques solides, cétomacrogol 1000, ricinoléate de glycérol.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1, 2 ou 5 suppositoires sous plaquette (PE/Aluminium/polypropylène)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 343 878 3 8 : 1 suppositoire sous plaquette (PE/Aluminium/Polypropylène)

· 34009 343 880 8 8 : 2 suppositoires sous plaquettes (PE/Aluminium/Polypropylène)

· 34009 343 881 4 9 : 5 suppositoires sous plaquettes (PE/Aluminium/Polypropylène)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I