ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA 15 microgrammes/120 microgrammes/ 24 heures, système de diffusion vaginal

CIS 67294185

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 23/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA 15 microgrammes/120 microgrammes/ 24 heures, système de diffusion vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ethinylestradiol ................................................................................................................... 2,7 mg

Etonogestrel ..................................................................................................................... 11,7 mg

Pour un système de diffusion vaginal

L’anneau libère l’étonogestrel et l’éthinylestradiol à une dose moyenne respective de 120 microgrammes et 15 microgrammes par 24 heures, sur une période de 3 semaines.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Système de diffusion vaginal.

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est un anneau souple, transparent, incolore à quasi incolore, qui a un diamètre extérieur de 54 mm et une section de 4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Contraception.

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est destiné aux femmes en âge de procréer. La sécurité et l’efficacité ont été établies chez les femmes âgées de 18 à 40 ans.

La décision de prescrire ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être prise en tenant compte des facteurs de risque courants de la patiente, notamment ceux de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA en comparaison à d’autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

En vue d’atteindre une efficacité contraceptive optimale, ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être utilisé conformément aux instructions (voir « Comment utiliser ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA » et « Première utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA »).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’ont pas été établies chez les adolescentes de moins de 18 ans.

Mode d’administration

COMMENT UTILISER ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA

La femme peut elle-même insérer ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA dans son vagin. Le médecin devra lui expliquer comment insérer et retirer ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA. Pour faciliter l’insertion, la femme doit choisir la position qu’elle juge la plus confortable, p. ex. debout avec une jambe relevée, accroupie ou couchée. Elle doit ensuite comprimer ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA et l’enfoncer dans son vagin jusqu’à ce qu’il n’occasionne plus la moindre gêne. La position exacte de ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA à l’intérieur du vagin ne revêt pas une importance cruciale pour l’effet contraceptif de l’anneau (voir Figures 1-4).

Une fois ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA inséré (voir « Première utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA »), il reste à l’intérieur du vagin pendant 3 semaines sans interruption. Conseillez aux femmes de vérifier régulièrement qu’ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA se trouve toujours dans le vagin (p. ex. avant et après un rapport sexuel). Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est expulsé accidentellement, la femme doit suivre les instructions formulées dans la rubrique 4.2, « Que faire si l’anneau sort temporairement du vagin » (pour tout complément d’information, voir aussi rubrique 4.4, « Expulsion »). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être retiré après 3 semaines d’utilisation, jour pour jour. Après un intervalle d’une semaine sans anneau, un nouvel anneau est mis en place (p. ex. si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est inséré un mercredi, vers 22 heures, l’anneau doit être retiré 3 semaines plus tard, le mercredi, vers 22 heures. Puis, le mercredi suivant, un nouvel anneau doit être mis en place). Pour retirer ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, la femme peut former un crochet avec son index et l’introduire sous l’anneau ou saisir l’anneau entre l’index et le majeur et tirer (Figure 5). L’anneau usagé doit être glissé dans le sachet (à tenir hors de la portée des enfants et des animaux domestiques) et éliminé conformément aux instructions de la rubrique 6.6. L’hémorragie de privation débute habituellement 2‑3 jours après le retrait d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA et peut ne pas être totalement terminée au moment prévu pour la mise en place du nouvel anneau.

Utilisation avec d’autres méthodes barrières vaginales

PREMIÈRE UTILISATION DE ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA

Pas de contraception hormonale utilisée dans le cycle précédent

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être mis en place le premier jour du cycle naturel de la femme (c.-à-d. le premier jour des règles). L’anneau peut encore être mis en place entre les jours 2 et 5, mais dans ce cas, il est recommandé d’utiliser une méthode barrière en plus d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA pendant les 7 premiers jours.

Relai d’une contraception hormonale combinée

La femme doit insérer ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA au plus tard le jour suivant l’intervalle habituel sans comprimé (pilule), sans dispositif transdermique (patch) ou sous placebo de son contraceptif hormonal combiné antérieur.

Si la femme a utilisé sa méthode précédente de manière régulière et correcte et s’il est raisonnablement certain qu’elle n’est pas enceinte, elle peut aussi procéder au relai du contraceptif hormonal combiné antérieur n’importe quel jour du cycle.

L’intervalle sans hormone de l’ancienne méthode ne peut jamais être prolongé au-delà de la durée recommandée.

Relai d’un contraceptif progestatif (mini‑pilule, implant ou injection) ou d’un dispositif intra‑utérin [DIU] délivrant un progestatif

La femme peut changer de méthode n’importe quel jour d’utilisation de la mini-pilule (ou le jour du retrait d’un implant ou d’un DIU, ou le jour prévu pour la prochaine injection) mais, dans tous ces cas, elle doit utiliser une méthode barrière supplémentaire pendant les 7 premiers jours d’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

Après un avortement au cours du premier trimestre

La femme peut insérer l’anneau immédiatement. Dans ce cas, elle ne doit pas prendre de mesures contraceptives supplémentaires. Si le relai immédiat est jugé indésirable, la femme doit suivre les conseils formulés dans le paragraphe « Pas de contraception hormonale utilisée dans le cycle précédent ». En attendant la mise en place de l’anneau, il lui sera conseillé d’utiliser une autre méthode de contraception.

Après un accouchement ou un avortement au cours du deuxième trimestre

Pour les femmes qui allaitent, voir rubrique 4.6.

Il doit être conseillé aux femmes de débuter l’utilisation durant la quatrième semaine qui suit l’accouchement ou l’avortement au cours du deuxième trimestre. Si elle commence plus tard, la femme doit être invitée à utiliser une méthode barrière supplémentaire pendant les 7 premiers jours d’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient d’exclure une grossesse ou d’attendre les premières règles de la femme avant de débuter l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

ÉCARTS PAR RAPPORT AU SCHÉMA RECOMMANDÉ

L’efficacité contraceptive et le contrôle du cycle peuvent être compromis si la femme dévie du schéma d’utilisation recommandé. Pour éviter toute perte d’efficacité contraceptive en cas de manquement, les conseils suivants peuvent être formulés :

· Que faire en cas d’allongement de l’intervalle sans anneau

La femme doit insérer un nouvel anneau dès qu’elle se rend compte que la durée est dépassée. Une méthode barrière, telle qu’un préservatif masculin, doit en outre être utilisée pendant les 7 jours qui suivent. S’il y a eu des rapports sexuels pendant l’intervalle sans anneau, il faut envisager la possibilité d’une grossesse. Plus l’intervalle sans anneau est long, plus le risque de grossesse est élevé.

· Que faire si l’anneau sort temporairement du vagin

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être laissé en place dans le vagin pendant une période ininterrompue de 3 semaines. Si l’anneau est expulsé de manière accidentelle, il peut être rincé à l’eau froide ou tiède (pas chaude) et remis en place immédiatement.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin pendant moins de 3 heures, l’efficacité contraceptive n’est pas réduite. La femme doit remettre l’anneau en place le plus tôt possible, mais au plus tard dans les 3 heures.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin, ou est suspecté être resté hors du vagin pendant plus de 3 heures durant la 1re ou 2e semaine d’utilisation, l’efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit remettre l’anneau en place au plus vite. Une méthode barrière, telle qu’un préservatif masculin, doit en outre être utilisée jusqu’à ce qu’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA ait été présent dans le vagin pendant 7 jours sans interruption.

Plus la durée pendant laquelle ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin est longue et plus cette expulsion est proche de l’intervalle sans anneau, plus le risque de grossesse est élevé.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin ou est suspecté être resté hors du vagin pendant plus de 3 heures durant la 3e semaine d’utilisation, l’efficacité contraceptive peut être réduite. La femme doit éliminer cet anneau et choisir l’une des deux options suivantes :

1. Insérer un nouvel anneau immédiatement.

Remarque : La mise en place d’un nouvel anneau démarrera la période d’utilisation suivante de trois semaines. La femme n’aura pas d’hémorragie de privation pour le cycle précédent. Un spotting ou des hémorragies intercurrentes sont toutefois possibles.

2. Attendre l’hémorragie de privation et insérer un nouvel anneau au maximum 7 jours (7x24 heures) après le retrait ou l’expulsion de l’anneau précédent.

Remarque : Cette option n’est envisageable que dans le cas où l’anneau a été utilisé en continu pendant les 7 jours précédents.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin pendant une période indéterminée, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée. Un test de grossesse doit être effectué avant d’insérer un nouvel anneau.

· Que faire en cas d’allongement de la période d’utilisation de l’anneau

Bien que ce ne soit pas le schéma d’utilisation recommandé, l’efficacité contraceptive reste adéquate tant qu’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’est pas utilisé plus de 4 semaines. La femme peut maintenir sa semaine d’intervalle sans anneau, puis insérer un nouvel anneau. Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté en place pendant plus de 4 semaines, l’efficacité contraceptive peut être réduite et la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant l’insertion d’un nouvel anneau ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

Si la femme n’a pas respecté le schéma recommandé et n’a pas d’hémorragie de privation au cours de l’intervalle sans anneau suivant, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant l’insertion d’un nouvel anneau ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

COMMENT DÉPLACER OU RETARDER LES RÈGLES

Si, dans des circonstances exceptionnelles, les règles doivent être retardées, la femme peut insérer un nouvel anneau sans respecter d’intervalle sans anneau. L’anneau suivant peut alors être utilisé pendant une période allant jusqu’à 3 semaines. La femme peut présenter un spotting ou des hémorragies intercurrentes. L’utilisation normale d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA peut ensuite reprendre après une semaine d’intervalle sans anneau.

Pour déplacer ses règles à un jour de la semaine autre que celui auquel la femme est habituée avec le schéma en cours, on peut lui conseiller de raccourcir l’intervalle sans anneau suivant d’autant de jours qu’elle le souhaite. Plus l’intervalle sans anneau est court, plus le risque est élevé qu’elle n’ait pas d’hémorragie de privation et qu’elle présente du spotting ou des hémorragies intercurrentes pendant l’utilisation de l’anneau suivant.

4.3. Contre-indications  

Les CHC ne peuvent pas être utilisés dans les situations suivantes. Si l’une de ces situations apparaît pour la première fois pendant l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, l’anneau doit être retiré immédiatement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo‑embolie veineuse : présence de TEV (traitement en cours par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo‑embolie artérielle : présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire : présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise à la thrombo‑embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti‑cardiolipine, anticoagulant lupique).

o Antécédent de migraine avec symptômes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires

§ hypertension sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère.

· Présence ou antécédent de maladie hépatique sévère, tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale.

· Présence ou antécédent de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes).

· Présence ou suspicion d’affections malignes des organes génitaux ou des seins, qui sont influencées par les hormones stéroïdes sexuelles.

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est contre-indiqué en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments contenant les substances ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir ou des médicaments contenant glécaprévir/pibrentasvir (voir rubriques 44 et 45).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

MISES EN GARDE

En présence de l’un des troubles ou facteurs de risque mentionnés ci-dessous, il convient d’évaluer avec la femme si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est approprié à son cas.

En cas d’aggravation ou de première apparition de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la femme doit être invitée à contacter son médecin afin de discuter de la nécessité d’interrompre l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

1. Troubles de la circulation

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

· L’utilisation de n’importe quel contraceptif hormonal combiné (CHC) augmente le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) par rapport à la non-utilisation. Les produits contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Les autres produits, tels que ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, peuvent induire un risque jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout produit autre que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la femme afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

· Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme déterminée, le risque peut être considérablement plus élevé en fonction de ses facteurs de risque sous‑jacents (voir ci‑dessous).

· On estime que, sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC faiblement dosé contenant du lévonorgestrel, 6¹ environ développeront une TEV sur une période d’un an. Des résultats variables ont été relevés sur le risque de TEV avec ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, par rapport aux CHC contenant du lévonorgestrel (l’estimation du risque relatif variant de l’absence d’augmentation (RR=0,96) à une multiplication par un facteur proche de 2 (RR=1,90)). Cela correspond à une fourchette de 6 à 12 TEV sur une année pour 10 000 utilisatrices d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

· Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu chez les femmes pendant la grossesse ou en période post-partum.

· Une TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

¹ Intervalle médian de 5-7 pour 10 000 femmes-années, sur la base d’un risque relatif pour l’utilisation de CHC contenant du lévonorgestrel vs la non-utilisation d’environ 2,3 à 3,6

Graphique : Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

· De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement majoré si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir tableau).

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque qui les exposent à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement - dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne peut pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

· Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

· L’augmentation du risque de thrombo‑embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin de toute urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans la jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou à la marche;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée à la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique exquise ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo‑emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo‑emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé négatif, le CHC ne peut pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin de toute urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

· Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

o apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

o apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

o apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

o apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;

o céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

o perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

· Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

o douleur, inconfort, pression, lourdeur, sensation d’étau ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

o sensation d’inconfort irradiant dans le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

o sensation de plénitude gastrique, d’indigestion ou de suffocation ;

o transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

o faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

o battements cardiaques rapides ou irréguliers.

· Si une TEV ou une TEA est suspectée ou confirmée, l’utilisation du CHC doit être interrompue. Une contraception adéquate doit être instaurée en raison du potentiel tératogène du traitement anticoagulant (dérivés coumariniques).

2. Tumeurs

· Il ressort des études épidémiologiques que l’utilisation prolongée de contraceptifs oraux constitue un facteur de risque de développement d’un cancer du col de l’utérus chez les femmes infectées par le papillomavirus humain (HPV). L’incertitude persiste néanmoins quant à l’influence d’effets parasites sur cette observation (p. ex. différences en termes de nombre de partenaires sexuels ou d’utilisation de méthodes barrières de contraception). Il n’y a pas de données épidémiologiques disponibles sur le risque de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA (voir « Examen/consultation médical (e) »).

· Une méta-analyse portant sur 54 études épidémiologiques a rapporté un risque relatif légèrement accru (RR = 1,24) de diagnostic de cancer du sein chez les femmes qui utilisent actuellement un COC. Le risque supplémentaire disparaît au fil des 10 années qui suivent l’arrêt du COC. Le cancer du sein étant rare chez la femme de moins de 40 ans, le nombre excédentaire de diagnostics de cancer du sein chez les femmes qui utilisent actuellement ou ont récemment utilisé un COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes ayant utilisé un COC ont tendance à être moins avancés cliniquement que les cancers diagnostiqués chez les femmes n’ayant jamais utilisé de COC. Le risque accru observé est peut‑être dû à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC, ou à une combinaison des deux.

· On a rapporté des cas rares de tumeurs hépatiques bénignes, et des cas encore plus rares de tumeurs hépatiques malignes chez les utilisatrices de COC. Dans quelques cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales susceptibles d’engager le pronostic vital. Dès lors, la tumeur hépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel lorsqu’une utilisatrice d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA présente des douleurs sévères dans le haut de l’abdomen, une hypertrophie du foie ou des signes d’hémorragie intra‑abdominale.

3. Élévations des ALAT

· Durant les essais cliniques incluant des patientes traitées pour une infection par le virus de l’hépatite C (VHC) au moyen de médicaments contenant les substances ombitasvir/ paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produites significativement plus souvent chez les utilisatrices de médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). Chez des patients traités par du glécaprévir/pibrentasvir, des élévations des ALAT ont également été observées chez les utilisatrices de médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC). (voir rubriques 4.3 et4.5).

4. Autres affections

· Les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d’hypertriglycéridémie peuvent présenter un risque majoré de pancréatite lorsqu’elles utilisent des contraceptifs hormonaux.

· Bien que de légères augmentations de la tension artérielle aient été rapportées chez de nombreuses utilisatrices de contraceptifs hormonaux, les augmentations cliniquement significatives sont rares. Aucun lien définitif n’a été établi entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’hypertension clinique. Si, toutefois, une hypertension cliniquement significative persistante se développe pendant l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, le médecin suspendra prudemment l’utilisation de l’anneau et traitera l’hypertension. Lorsqu’on le considère opportun, l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA peut être reprise si des valeurs normotensives peuvent être obtenues avec un traitement antihypertenseur.

· La survenue ou l’aggravation des troubles suivants a été signalée tant pendant la grossesse que pendant l’utilisation de contraceptifs hormonaux, mais il n’y a pas de preuve formelle d’un lien avec leur utilisation : ictère et/ou prurit associé à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gravidique ; perte d’acuité auditive due à une otosclérose.

· Les œstrogènes exogènes peuvent causer ou aggraver les symptômes d’un angioedème (héréditaire).

· Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’interruption de l’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA jusqu’au retour à la normale des marqueurs de la fonction hépatique. La récidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit cholestatique survenu(s) pour la première fois pendant une grossesse ou une précédente utilisation d’hormones stéroïdes sexuelles impose l’arrêt de l’anneau.

· Bien que les œstrogènes et les progestatifs puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, la nécessité de modifier le régime thérapeutique des femmes diabétiques utilisant une contraception hormonale n’a pas été prouvée. Néanmoins, les patientes diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’elles utilisent ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, en particulier durant les premiers mois d’utilisation.

· La survenue ou l’aggravation d’une maladie de Crohn ou d’une rectocolite hémorragique a été signalée lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux, mais il n’y a pas de preuve formelle d’un lien avec leur utilisation.

· Un chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayant un antécédent de chloasma gravidarum (masque de grossesse). Les femmes prédisposées au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets lorsqu’elles utilisent ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA.

· Si une femme souffre de l’une des affections suivantes, il se peut qu’elle ne soit pas capable d’insérer ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA correctement ou qu’elle perde l’anneau : prolapsus du col utérin, cystocèle et/ou rectocèle, constipation sévère ou chronique.

L’insertion accidentelle d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA dans l’urètre et son passage dans la vessie ont été rapportés en de très rares occasions. Un mauvais positionnement doit dès lors être envisagé dans le diagnostic différentiel en présence de symptômes de cystite.

· Les femmes peuvent développer des cas peu fréquents de vaginite pendant l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA. Rien n’indique que l’efficacité de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA soit affectée par le traitement de la vaginite, ni que l’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA affecte le traitement de la vaginite (voir rubrique 4.5).

· Une adhérence de l’anneau au tissu vaginal, requérant son retrait par un professionnel de la santé, a été rapportée dans de très rares cas. Dans certains cas où le tissu avait recouvert l’anneau, celui‑ci a pu être retiré en découpant l’anneau sans inciser le tissu vaginal le recouvrant.

· L’humeur dépressive et la dépression sont des effets indésirables bien connus associés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et représente un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Les femmes doivent être invitées à consulter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu après le début du traitement.

EXAMEN/CONSULTATION MÉDICAL(E)

Avant l’instauration ou la reprise de l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA, les antécédents médicaux complets (incluant les antécédents familiaux) doivent être passés en revue et la possibilité d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de TEV et de TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et d’autres maladies sexuellement transmissibles.

DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ

L’efficacité d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA peut être réduite dans l’éventualité du non-respect du schéma d’utilisation recommandé (voir rubrique 4.2) ou de l’utilisation concomitante de médicaments qui abaissent la concentration plasmatique de l’éthinylestradiol et/ou de l’étonogestrel (voir rubrique 4.5).

DIMINUTION DU CONTRÔLE DU CYCLE

Des saignements irréguliers (spotting ou hémorragies intercurrentes) peuvent se produire pendant l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA. Si les saignements irréguliers se produisent après plusieurs cycles réguliers alors que ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA a été utilisé conformément au schéma recommandé, il faut envisager des causes autres qu’hormonales et prendre les mesures diagnostiques adéquates afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces mesures peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, il se peut qu’aucune hémorragie de privation n’intervienne pendant l’intervalle sans anneau. Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA a été utilisé conformément aux instructions de la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’a pas été utilisé conformément à ces instructions avant la première absence d’hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation consécutives ne se produisent pas, il faut exclure toute possibilité de grossesse avant de poursuivre l’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

EXPOSITION DE L’HOMME À L’ÉTHINYLESTRADIOL ET À L’ÉTONOGESTREL

L’amplitude et le rôle pharmacologique possible de l’exposition des partenaires sexuels masculins à l’éthinylestradiol et à l’étonogestrel par absorption par le pénis n’ont pas été étudiés.

ANNEAUX BRISÉS

Un désassemblage d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA en cours d’utilisation a été signalé en de très rares occasions (voir rubrique 4.5). Une lésion vaginale associée à une rupture de l’anneau a été rapportée. Il sera conseillé à la femme de retirer l’anneau brisé, d’insérer un nouvel anneau dès que possible et d’utiliser une méthode barrière supplémentaire (p. ex. un préservatif masculin) pendant les 7 jours qui suivent. La possibilité d’une grossesse doit être envisagée et la femme doit contacter son médecin.

EXPULSION

Une expulsion de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA a été signalée, p. ex. lorsque l’anneau n’avait pas été inséré correctement, lors du remplacement d’un tampon, pendant un rapport sexuel ou en cas de constipation sévère ou chronique. Une expulsion prolongée peut induire un échec de la contraception et/ou des hémorragies intercurrentes. Afin de garantir l’efficacité contraceptive, la femme doit donc être invitée à vérifier régulièrement la présence d’ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA (p. ex. avant et après un rapport sexuel).

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est expulsé accidentellement et qu’il reste hors du vagin pendant moins de 3 heures, l’efficacité contraceptive n’est pas réduite. La femme doit rincer l’anneau à l’eau froide ou tiède (pas chaude) et le remettre en place le plus vite possible, mais au plus tard dans les 3 heures.

Si ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est resté hors du vagin ou est suspecté être resté hors du vagin pendant plus de 3 heures, l’efficacité contraceptive peut être réduite. Le cas échéant, les conseils formulés à la rubrique 4.2 « Que faire si l’anneau sort temporairement du vagin » doivent être suivis.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

INTERACTIONS AVEC D’AUTRES MÉDICAMENTS

Remarque : Les notices des médicaments concomitants doivent être consultées en vue d’identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA

Des interactions sont possibles avec des médicaments ou des remèdes à base de plantes qui induisent les enzymes microsomales, ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et induire des hémorragies intercurrentes et/ou un échec de la contraception.

Prise en charge

L’induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement dans les quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut se maintenir pendant 4 semaines environ.

Traitement à court terme

Les femmes qui sont traitées par des médicaments ou des remèdes à base de plantes inducteurs enzymatiques doivent temporairement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode de contraception en plus de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

Remarque : ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA ne peut pas être utilisé en même temps qu’un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant, et jusqu’à 28 jours après son arrêt. Si l’administration concomitante dure plus que les 3 semaines du cycle régulé par l’anneau, l’anneau suivant doit être inséré immédiatement, sans l’habituel intervalle sans anneau.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement prolongé par des inducteurs des enzymes hépatiques, il est recommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive non hormonale fiable.

Les interactions suivantes ont été signalées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Des interactions sont possibles avec des médicaments ou des remèdes à base de plantes qui induisent les enzymes microsomales, en particulier les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ce qui peut entraîner une augmentation de la clairance et une diminution des concentrations plasmatiques des hormones sexuelles et induire une diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés, y compris de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA. Ces produits incluent la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, le bosentan, la carbamazépine, la rifampicine, et possiblement aussi l’oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. le ritonavir), certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. l’éfavirenz) et les produits contenant du millepertuis (une plante médicinale).

Substances ayant des effets variables sur la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

Lorsqu’elles sont co-administrées avec des contraceptifs hormonaux, de nombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. le nelfinavir) et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. la névirapine), et/ou associations contenant des médicaments contre le virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. le bocéprévir, le télaprévir) peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques des progestatifs, y compris de l’étonogestrel, ou des œstrogènes. L’effet net de ces altérations peut être cliniquement pertinent dans certains cas.

Substances diminuant la clairance des contraceptifs hormonaux combinés

La pertinence clinique des potentielles interactions avec les inhibiteurs enzymatiques n’est pas connue. L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (p. ex. fluconazole, diltiazem, érythromycine) du CYP3A4 peut augmenter les concentrations sériques des œstrogènes ou des progestatifs, y compris de l’étonogestrel.

Des cas de rupture d’anneau ont été rapportés pendant l’utilisation concomitante de préparations intravaginales, incluant les produits antimycosiques, antibiotiques et lubrifiants (voir rubrique 4.4 « Anneaux brisés »).

Si l’on en croit les données de pharmacocinétique, les antifongiques et spermicides administrés par voie vaginale sont peu susceptibles d’altérer l’efficacité contraceptive et la sécurité d’ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA.

Les contraceptifs hormonaux peuvent influencer la biotransformation d’autres médicaments. De ce fait, les concentrations dans le plasma et le tissu peuvent être augmentées (p. ex. ciclosporine) ou diminuées (p. ex. lamotrigine).

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant les substances ombitasvir/paritaprévir/ ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, ou glécaprévir/pibrentasvir, peut majorer le risque d’élévations des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doivent passer à une autre méthode de contraception (p. ex. contraception progestative ou non hormonale) avant l’instauration de cette polythérapie. L’utilisation d’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA peut être reprise 2 semaines après la fin de cette polythérapie.

EXAMENS DE LABORATOIRE

L’utilisation de contraceptifs hormonaux peut influencer les résultats de certains examens de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale, les taux plasmatiques de protéines de transport (p. ex. transcortine et protéine porteuse des stéroïdes sexuels), les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et fibrinolyse. Ces variations restent généralement dans les limites normales de laboratoire.

INTERACTION AVEC LES TAMPONS

Les données de pharmacocinétique montrent que l’utilisation de tampons n’a aucun effet sur l’absorption systémique des hormones libérées par ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA. En de rares occasions, ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA peut être expulsé lors du retrait d’un tampon (voir les conseils prodigués sous « Que faire si l’anneau sort temporairement du vagin »).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est indiqué pour la prévention des grossesses. Si la femme souhaite arrêter d’utiliser ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA parce qu’elle désire une grossesse, il lui est conseillé d’attendre ses règles naturelles avant de faire ses premières tentatives de conception, afin de faciliter le calcul de la date présumée de la naissance.

Grossesse

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse se déclare alors qu’ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA est en place, l’an eau doit être retiré. De vastes études épidémiologiques n’ont révélé ni risque majoré d’anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayant utilisé des COC avant la grossesse, ni effet tératogène lorsque la mère avait pris des COC par inadvertance en début de grossesse.

Une étude clinique menée chez un petit nombre de femmes a montré qu’en dépit de l’administration intravaginale, les concentrations intra-utérines des hormones contraceptives libérées par ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA sont similaires à celles observées chez les utilisatrices de COC (voir rubrique 5.2). Aucune expérience clinique concernant les issues de grossesses exposées à ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’a été rapportée.

Le risque majoré de TEV en période post-partum doit être pris en compte lors de la reprise de l’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les œstrogènes peuvent influencer l’allaitement, en ce sens qu’ils sont susceptibles de réduire la quantité et de modifier la composition du lait maternel. Par conséquent, l’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’est généralement pas recommandée jusqu’au sevrage complet de l’enfant allaité. De petites quantités des hormones contraceptives et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait, mais il n’existe pas de preuves d’un effet délétère sur la santé du nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables déclarés à la plus grande fréquence dans les essais cliniques avec ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA étaient les céphalées, les infections vaginales et les écoulements vaginaux, tous étant signalés par 5-6 % des femmes.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Une augmentation du risque d’événements thrombotiques et thrombo-emboliques artériels et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC, ce qui est abordé plus en détail à la rubrique 4.4.

D’autres effets indésirables ont également été signalés chez les utilisatrices de CHC : ceux‑ci sont abordés plus en détail à la rubrique 4.4.

Les effets indésirables déclarés dans les essais cliniques, les études observationnelles ou après la commercialisation et associés à l’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA sont énumérés dans le tableau ci‑dessous. Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effet indésirable donné est repris dans le tableau.

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d’organes et par fréquence ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Liste des effets indésirables sur la base des notifications spontanées.

Des tumeurs hormono-dépendantes (p. ex. tumeurs hépatiques, cancer du sein) ont été signalées en association avec l’utilisation de CHC. Pour tout complément d’information, voir rubrique 4.4.

Très rarement, une rupture de l’anneau a été rapportée lors de l’utilisation de ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA.

Interactions

Une métrorragie et/ou un échec de la contraception peuvent résulter d’interactions entre d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques) et les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’y a pas de rapports d’effets délétères graves dus à un surdosage en contraceptifs hormonaux. Les symptômes susceptibles de se produire en pareil cas sont : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, légers saignements vaginaux. Il n’y a pas d’antidote et le traitement ultérieur doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments gynécologiques, Contraceptifs intravaginaux, anneau vaginal contenant un progestatif et un œstrogène, code ATC : G02BB01.

Mécanisme d’action

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA contient de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol. L’étonogestrel est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone, qui se lie avec une haute affinité aux récepteurs de la progestérone dans les organes cibles. L’éthinylestradiol est un œstrogène couramment utilisé dans les contraceptifs. L’effet contraceptif de l'anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol repose sur divers mécanismes, dont le plus important est l’inhibition de l’ovulation.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques ont été menées dans le monde entier (USA, UE et Brésil), chez des femmes âgées de 18 à 40 ans. L’efficacité contraceptive s’est avérée au moins comparable à celle connue pour les contraceptifs oraux combinés. Le tableau ci-dessous affiche les indices de Pearl (nombre de grossesses par 100 femmes-années d’utilisation) relevés dans les études cliniques avec l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol.

Le risque de cancer de l’endomètre et des ovaires est réduit avec l’utilisation des COC plus fortement dosés (0,05 mg d’éthinylestradiol). Il reste à déterminer si cela s’applique également aux contraceptifs plus faiblement dosés, comme l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol.

PROFIL DES SAIGNEMENTS

Une vaste étude comparative avec un CO contenant 150/30 µg de lévonorgestrel/éthinylestradiol (n=512 vs n=518), qui a évalué les caractéristiques des saignements vaginaux pendant 13 cycles, a montré de faibles incidences de spotting ou d’hémorragies intercurrentes pour l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol (2,0 %-6,4 %). De plus, les saignements vaginaux se limitaient exclusivement à l’intervalle sans anneau chez la plupart des participantes (58,8‑72,8 %).

EFFETS SUR LA DENSITÉ MINÉRALE OSSEUSE

Les effets de l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol (n=76) sur la densité minérale osseuse (DMO) ont été étudiés chez des femmes, en comparaison d’un dispositif intra-utérin (DIU) non hormonal (n=31), sur une période de deux ans. Aucun effet indésirable n’a été observé sur la masse osseuse.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol n’ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Étonogestrel

Absorption

L’étonogestrel libéré par l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol est rapidement absorbé par la muqueuse vaginale. Les concentrations sériques maximales d’étonogestrel, de l’ordre de 1700 pg/mL, sont atteintes environ 1 semaine après la mise en place de l’anneau.

Les concentrations sériques montrent de légères fluctuations et diminuent lentement jusqu’à environ 1600 pg/mL après 1 semaine, 1500 pg/mL après 2 semaines et 1400 pg/mL après 3 semaines d’utilisation. La biodisponibilité absolue est d’environ 100 %, ce qui est supérieur aux valeurs observées après administration orale. Les taux cervicaux et intra-utérins d’étonogestrel ont été mesurés chez un petit nombre d’utilisatrices de l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol ou d’un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables.

Distribution

L’étonogestrel se lie à l’albumine sérique et à la protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG). Le volume de distribution apparent de l’étonogestrel est de 2,3 l/kg.

Biotransformation

L’étonogestrel est métabolisé par les voies connues de la métabolisation des stéroïdes. La clairance apparente du sérum est d’environ 3,5 l/h. Aucune interaction directe n’a été mise au jour avec l’éthinylestradiol administré simultanément.

Élimination

Les taux sériques d’étonogestrel diminuent en deux phases. La phase d’élimination terminale se caractérise par une demi-vie d’environ 29 heures. L’étonogestrel et ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile selon un rapport d’environ 1,7:1. La demi-vie d’élimination des métabolites est d’environ 6 jours.

Ethinylestradiol

Absorption

L’éthinylestradiol libéré par l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol est rapidement absorbé par la muqueuse vaginale. Les concentrations sériques maximales, de l’ordre de 35 pg/mL, sont atteintes 3 jours après l’insertion et baissent à 19 pg/mL après 1 semaine, 18 pg/mL après 2 semaines et 18 pg/mL après 3 semaines d’utilisation. L’exposition systémique mensuelle à l’éthinylestradiol (AUC_0-ω) atteinte avec l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol est de 10,9 ng.h/ml. La biodisponibilité absolue est d’environ 56 %, ce qui est comparable aux valeurs mesurées lors d’administration orale d’éthinylestradiol. Les taux cervicaux et intra-utérins d’éthinylestradiol ont été mesurés chez un petit nombre d’utilisatrices de l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol ou d’un contraceptif oral contenant 0,150 mg de désogestrel et 0,020 mg d’éthinylestradiol. Les taux observés étaient comparables.

Distribution

L’éthinylestradiol se lie fortement, mais non spécifiquement, à l’albumine sérique. Un volume de distribution apparent d’environ 15 l/kg a été déterminé.

Biotransformation

L’éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique, mais une large variété de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés. Ces derniers sont présents sous la forme de métabolites libres, de sulfoconjugués et de glucuronoconjugués. La clairance apparente est d’environ 35 l/h.

Élimination

Les taux sériques d’éthinylestradiol diminuent en deux phases. La phase d’élimination terminale se caractérise par une grande variation individuelle de la demi-vie, résultant en une médiane de demi‑vie d’environ 34 heures. L’éthinylestradiol n’est pas excrété sous forme inchangée ; l’éthinylestradiol et ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile selon un rapport de 1,3:1. La demi-vie d’élimination des métabolites est d’environ 1,5 jours.

Populations particulières

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol n’a pas été étudiée chez les adolescentes menstruées saines de moins de 18 ans.

Effet d’une insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol n’a pas été étudié.

Effet d’une insuffisance hépatique

L’effet d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’anneau contenant de l’étonogestrel et de l’éthinylestradiol n’a pas été étudié. Il se peut cependant que les hormones stéroïdes soient mal métabolisées chez les femmes dont la fonction hépatique est altérée.

Groupes ethniques

Aucune étude formelle n’a été conduite en vue d’évaluer la pharmacocinétique dans les groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques avec l’éthinylestradiol et l’étonogestrel, issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme autre que ceux déjà connus.

Évaluation du risque environnemental

Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le 17α-éthinylestradiol et l’étonogestrel peuvent présenter un risque pour les organismes vivant dans les eaux de surface (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Copolymère d’éthylène-acétate de vinyle à 28 % d’acétate de vinyle ;

Copolymère d’éthylène/acétate de vinyle à 9 % d’acétate de vinyle ;

Stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Sachet contenant un ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA.

Le sachet se compose d’une feuille d’aluminium, revêtue d’une couche intérieure de polyéthylène de basse densité linéaire (PEBDL) et d’une couche extérieure de téréphtalate de polyéthylène (PET). En fonction du pays, il est refermable ou non refermable. Le sachet est emballé dans une boîte en carton imprimé contenant la notice.

Chaque boîte contient 1, 3 ou 6 anneaux.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Voir rubrique 4.2.

ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être inséré avant la date de péremption. Après son retrait, ETHINYLESTRADIOL/ETONOGESTREL ZENTIVA doit être remis dans le sachet et éliminé avec les ordures ménagères, de manière à éviter tout contact accidentel avec autrui. Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

ETHINYLESTRADIOL/ ETONOGESTREL ZENTIVA ne peut pas être jeté dans les toilettes. Tout anneau (périmé) non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 012 9 9 : 1 sachet (Aluminium/PEBD/PET) contenant 1 anneau vaginal.

· 34009 302 013 0 5 : 3 sachets (Aluminium/PEBD/PET) contenant 1 anneau vaginal chacun.

· 34009 302 073 5 2 : 6 sachets (Aluminium/PEBD/PET) contenant 1 anneau vaginal chacun.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I