GANCICLOVIR SANDOZ 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

CIS 67580471

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ANSM - Mis à jour le : 10/07/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

GANCICLOVIR SANDOZ 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon contient 546 mg de ganciclovir sodique, équivalent à 500 mg de ganciclovir.

Après reconstitution avec 10 mL d’eau pour préparation injectable, 1 mL de solution reconstituée contient 50 mg de ganciclovir.

Excipient à effet notoire : 46 mg de sodium par flacon (4,6 mg de sodium par mL de solution reconstituée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre ou compact poreux blanc.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

GANCICLOVIR SANDOZ est indiqué chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans pour :

· le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patients immunodéprimés,

· la prévention des infections à CMV, en utilisant un traitement préemptif chez les patients présentant une immunosuppression induite par un traitement médicamenteux (par exemple à la suite d’une greffe d’organe ou d’une chimiothérapie anticancéreuse).

GANCICLOVIR SANDOZ est également indiqué dès la naissance pour :

· la prévention des infections à CMV en utilisant une prophylaxie universelle chez les patients présentant une immunodépression induite par un traitement médicamenteux (par exemple suite à une greffe d’organe ou une chimiothérapie anticancéreuse).

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles sur l’utilisation appropriée des agents antiviraux.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Traitement des infections à CMV

Adultes et population pédiatrique de plus de 12 ans ayant une fonction rénale normale

· traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours,

· traitement d’entretien : un traitement d’entretien peut être administré aux patients immunodéprimés exposés à un risque de rechute. 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au cas par cas en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.

· Traitement d’une progression de la maladie : Le traitement peut être réadministré à la posologie indiquée pour le traitement d’induction chez tout patient dont l’infection à CMV progresse sous traitement d’entretien ou suite à l’arrêt du traitement par ganciclovir.

Population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans :

Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Prophylaxie des infections à CMV utilisant un traitement préemptif

Adultes et population pédiatrique de plus de 12 ans ayant une fonction rénale normale :

Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 12 heures pendant 7 à 14 jours.

Traitement d’entretien : 5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par semaine ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jours par semaine. La durée du traitement d’entretien doit être déterminée selon le risque d’infection à CMV ; les recommandations thérapeutiques locales doivent être consultées.

Population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans

Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Prophylaxie des infections à CMV en utilisant une prophylaxie universelle

Adultes et population pédiatrique de plus de 16 ans

5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heure une fois par jour 7 jours par semaine ou 6 mg/kg une fois par jour, 5 jours par semaine. La durée du traitement prophylactique doit être déterminée selon le risque d’infection à CMV en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.

Population pédiatrique de la naissance à moins de 16 ans

La dose unique quotidienne recommandée de ganciclovir administrée par perfusion intraveineuse pendant une heure est déterminée en fonction de la surface corporelle (SC) au moyen de la formule de Mosteller et de la clairance de la créatinine dérivée de la formule de Schwartz (CrCLS). Elle se calcule à l’aide des équations ci-dessous. La durée du traitement prophylactique universel est basée sur le risque de contracter une infection à CMV et doit être déterminée au cas par cas.

Dose pédiatrique (mg) = 3 x SC x CrCLS (voir ci-dessous la formule de Mosteller pour le calcul de la SC et la formule de Schwartz pour le calcul de la clairance de la créatinine).

Si la clairance de la créatinine calculée par la formule de Schwartz excède 150 mL/min/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 mL/min/1,73 m² doit être utilisée dans l’équation :

SC Mosteller (m²) =

où k = 0,33 pour les patients < 1 an dont le poids de naissance est bas, 0,45 pour les patients < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de 2 à < 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Se reporter au dosage pour les adultes pour les patients âgés de plus de 16 ans.

Les valeurs de k fournies sont basées sur la méthode de Jaffé pour mesurer la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque les méthodes enzymatiques sont utilisées.

Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de créatinine sérique, ainsi que les changements dans la taille et le poids et, au besoin, d’adapter la dose.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance rénale

Les patients pédiatriques (de la naissance à moins de 16 ans) avec une insuffisance rénale recevant une dose prophylactique de ganciclovir calculée à l’aide de l’algorithme de dosage de 3 x SC x CrCLS n’ont pas besoin d’une modification supplémentaire de la dose car celle-ci est déjà ajustée en fonction de la clairance de la créatinine.

Chez les patients insuffisants rénaux de 12 ans et plus, traités sur la base d’un poids corporel en mg/kg pour un traitement préemptif et un traitement contre les infections à CMV, la dose de ganciclovir doit être modifiée selon la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir les rubriques 4.4 et 5.2).

Modifications posologiques chez les patients insuffisants rénaux recevant des doses en mg/kg :

Une estimation de la clairance de la créatinine peut être calculée à partir de la créatininémie en utilisant la formule suivante :

Chez les femmes : 0,85 x valeur mesurée chez l’homme

Des modifications de posologie étant recommandées chez les patients insuffisants rénaux, il est nécessaire de surveiller la créatininémie ou la clairance estimée de la créatinine.

Insuffisance hépatique :

La sécurité et l’efficacité de GANCICLOVIR SANDOZ n’ont pas été étudiées chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie ou pancytopénie sévère

Voir la rubrique 4.4 avant l’initiation du traitement.

Si la numération sanguine diminue significativement au cours du traitement par ganciclovir, un traitement par facteurs de croissance hématopoïétique et/ou l’arrêt du traitement par ganciclovir doivent être envisagés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).

Patients âgés

Aucune étude de l’efficacité et de la sécurité du ganciclovir chez les patients âgés n’a été réalisée. La fonction rénale diminuant avec l’âge, le ganciclovir doit être administré aux patients âgés en portant une attention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Attention :

Le ganciclovir doit être administré par perfusion intraveineuse d’une heure à une concentration ne dépassant pas 10 mg/mL. Ne pas administrer par injection intraveineuse rapide ou en bolus car les concentrations plasmatiques excessives qui en résulteraient pourraient augmenter la toxicité du ganciclovir.

Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée car cela peut provoquer une irritation tissulaire sévère du au pH élevé (environ 11) des solutions de ganciclovir (voir rubrique 4.8).

Ne pas dépasser la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusion recommandées.

Ganciclovir Sandoz est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Après reconstitution, la solution de Ganciclovir Sandoz est incolore à légèrement jaunâtre pratiquement dépourvue de particules visibles.

La perfusion doit être administrée dans une veine dont le débit sanguin est adéquat, de préférence au moyen d’une canule en plastique.

Pour les instructions pour la reconstitution du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6.

Précaution à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou au valganciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Ganciclovir Sandoz doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues, respectivement le valaciclovir ou le famciclovir).

Mutagenicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception

Avant l’instauration du traitement par le ganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Lors des études chez l’animal, le ganciclovir s’est avéré mutagène, tératogène, aspermatogène, et carcinogène et a altéré la fertilité. Il est probable que le ganciclovir induise une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6, 4.8 et 5.3). Le ganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l’Homme avec un risque d’induire des anomalies congénitales et des cancers. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement. Il faut conseiller aux hommes d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulier chez l’enfant en raison du risque d’effets cancérogènes à long terme et de toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les bénéfices du traitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifier les risques encourus (voir rubrique 4.2). Se référer aux recommandations thérapeutiques.

Myélosuppression

Ganciclovir Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante, ou des antécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et d’insuffisance médullaire ont été observés chez des patients traités par le ganciclovir. Le traitement ne doit pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles est inférieure à 500 cellules/μL ou si la numération plaquettaire est inférieure à 25 000 cellules/μL ou si l’hémoglobinémie est inférieure à 8 g/dL (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine complète, avec numération plaquettaire, pendant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux et chez les nouveau-nés et les nourrissons (voir rubrique 4.8). Pendant les 14 premiers jours d’administration, il est recommandé de surveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formule leucocytaire) tous les deux jours ; cette surveillance doit être quotidienne chez les patients dont la numération des polynucléaires neutrophiles est initialement basse (< 1 000 polynucléaires neutrophiles/μL), chez ceux ayant présenté une leucopénie au cours d’un traitement précédent par une autre substance myélotoxique et chez les patients insuffisants rénaux.

Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement par ganciclovir (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de toxicité (particulièrement hématologique). La dose doit être réduite (voir rubrique 4.2 et 5.2).

Utilisation avec d’autres médicaments

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par imipénem-cilastatine et ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l’imipénem-cilastatine, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Les patients traités avec le ganciclovir et la didanosine, des médicaments connus pour leur effet myélodépresseur ou comme altérant la fonction rénale, doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité additive (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient 46 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,3 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L’administration de probénécide et du ganciclovir par voie orale a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir et en une augmentation cliniquement significative de l’exposition. Un tel effet est également attendu durant l’administration concomitante de ganciclovir par voie intraveineuse et de probénécide. Par conséquent, les patients traités par probénécide et Ganciclovir Sandoz doivent donc être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmenté en cas d’administration concomitante de ganciclovir. A des doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de la didanosine entre 38 % et 67 % a été observée. Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations du ganciclovir n’a été constaté.

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d’une toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans la pharmacocinétique du ganciclovir. Des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs de protéases et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont donc pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénem – cilastatine

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant du ganciclovir et de l’imipénem-cilastatine de façon concomitante. Ces médicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induire une neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenir durant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients ne pourront pas tolérer une thérapie concomitante aux posologies maximales autorisées (voir rubrique 4.4).

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effet myélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de la fonction rénale. Cela inclut les agents anti-infectieux (tels que dapsone, pentamidine, flucytosine, amphotéricine B, triméthoprime/sulfaméthoxazole), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont vincristine, vinblastine, doxorubicine et hydroxyurée), ainsi qu’avec les analogues nucléosidiques (dont la zidovudine, stavudine et didanosine) et les analogues nucléotidiques (dont ténofovir et adefovir). Par conséquent, ces médicaments ne doivent donc être administrés de façon concomitante avec le ganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d’une prophylaxie des infections à CMV jusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir / ganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurées à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l’arrêt du valganciclovir, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’il inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine de façon temporaire ou permanente (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Grossesse

La sécurité d’emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n’a pas été établie. Cependant, le ganciclovir diffuse facilement à travers le placenta humain. Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a été associé à une toxicité sur la reproduction et à une tératogénicité (voir les rubriques 4.4 et 5.3). Le ganciclovir ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voir les rubriques 4.4 et 5.3).

Allaitement

On ignore si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais la possibilité de son passage dans le lait maternel et de survenue d’effets indésirables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. L’allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par le ganciclovir (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le ganciclovir peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, les effets indésirables associés au valganciclovir peuvent être attendus avec le ganciclovir. Le ganciclovir oral n’est plus disponible, mais les effets indésirables rapportés lors de son utilisation peuvent être également attendus chez les patients recevant le ganciclovir intraveineux. Les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral ou avec le valganciclovir sont donc inclus dans le tableau des effets indésirables.

Chez les patients traités par le ganciclovir/valganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents sont les effets hématologiques, incluant la neutropénie, l’anémie et la thrombopénie (voir rubrique 4.4).

D’autres effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d’une population de patients infectés par le VIH (n=1704) recevant un traitement d’entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de l’agranulocytose, la granulocytopénie et la réaction anaphylactique, dont les fréquences sont tirées de l’expérience post-AMM. Les effets indésirables sont présentés par MedDRA system organ classe (SOC).

Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1 000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/valganciclovir est cohérent entre les populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantés à l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapporté chez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le ganciclovir intraveineux est associé à un risque plus faible de diarrhée comparé au valganciclovir oral. La fièvre, les infections à Candida, la dépression, les neutropénies sévères (NAN < 500/µL) et les réactions cutanées sont plus fréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe d’organe.

Tableau des effets indésirables

* Les fréquences de ces effets indésirables sont établies à partir de données post-AMM. Toutes les autres catégories de fréquence sont basées sur les fréquences rapportées au cours des essais cliniques.

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être évalué sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement lors de la première ou la deuxième semaine du traitement d’induction et à la suite de l’administration d’une dose cumulée ≤ 200 mg/kg. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou une réduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Neutropénie sévère

Des cas de neutropénie sévère sont plus fréquemment rapportés chez les patients VIH (14 %) recevant un traitement de maintenance par valganciclovir ou par ganciclovir par voie orale ou par voie intraveineuse (n=1704) que chez les patients ayant reçu une greffe d’organe sous traitement par valganciclovir ou ganciclovir par voie orale. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantation, l’incidence d’une neutropénie sévère était respectivement de 5 % et 3 %, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jour après la transplantation, l’incidence de neutropénie sévère était de 10 %.

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire est initialement basse (< 100 000/µL). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique 4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Crises d’épilepsies

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients traités par imipénem-cilastatine et ganciclovir (voir les rubriques 4.4 et 4.5).

Décollement de la rétine

Cet effet indésirable a été rapporté uniquement dans des études chez des patients atteints du VIH et traités par ganciclovir pour une rétinite à CMV.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection surviennent fréquemment chez les patients traités par ganciclovir. Ganciclovir Sandoz doit être administré comme indiqué dans la rubrique 4.2 afin de réduire le risque d’irritation tissulaire locale.

Population pédiatrique

Aucune étude sur la sécurité du ganciclovir n’a été menée chez des enfants ≤ 12 ans mais, sur la base de l’expérience acquise avec le valganciclovir, une prodrogue du ganciclovir, le profil global de sécurité d’emploi du médicament actif est similaire chez les enfants et les adultes. La neutropénie est plus fréquente chez les patients pédiatriques, mais aucune corrélation n’a été constatée entre la neutropénie et des effets indésirables infectieux dans la population pédiatrique. Un risque accru de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons nécessite de surveiller étroitement la numération sanguine dans ces groupes d’âges (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons infectés par le VIH, atteints de SIDA ou présentant une infection congénitale à CMV traités par valganciclovir ou ganciclovir, cependant le profil de sécurité d’emploi semble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valganciclovir/ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Des cas de surdosage avec le ganciclovir par voie intraveineuse, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché. La majorité de ces cas n’a été associée à aucun effet indésirable ou a été associée à un ou plusieurs des effets indésirables suivants :

· toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie,

· hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique,

· toxicité rénale : aggravation d’une hématurie chez un patient atteint d’une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, créatininémie élevée,

· toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements,

· neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie,

Prise en charge

Le ganciclovir est éliminé par hémodialyse ; l’hémodialyse peut donc être bénéfique en réduisant l’exposition à la substance active chez les patients en surdosage de ganciclovir (voir rubrique 5.2).

Informations complémentaires sur des populations particulières :

Insuffisance rénale : un surdosage en ganciclovir pourrait entraîner une augmentation de la toxicité rénale chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune information spécifique n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Antiviral à action directe, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB06.

Mécanisme d’action

Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine qui inhibe la réplication du virus herpétique in vitro et in vivo. Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus humain (HCMV), les virus de l’herpès simplex de type 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpes virus humains de type 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus de l’hépatite B. Les études cliniques ont été limitées à l’évaluation de l’efficacité chez des patients avec une infection à CMV.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d’abord phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une nouvelle phosphorylation est opérée par plusieurs kinases cellulaires aboutissant au ganciclovir triphosphate qui est ensuite métabolisé lentement à l’intérieur des cellules. Ce processus a été démontré dans des cellules infectées par le HSV et le HCMV, avec des demi-vies respectives de 18 et 6-24 heures après l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, elle se produit préférentiellement dans des cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir résulte de l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par : (1) inhibition compétitive de l’incorporation de la désoxyguanosine triphosphate dans l’ADN par l’ADN-polymérase virale et (2) incorporation de ganciclovir triphosphate à l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la Cl₅₀ du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 μM (0,02 μg/mL) et 14 μM (3,57 μg/mL).

Efficacité clinique et sécurité

Résistance virale

La possibilité d’une résistance virale doit être envisagée chez les patients dont la réponse clinique est médiocre de façon répétée, ou chez qui l’excrétion virale persiste durant le traitement.

Une résistance virale au ganciclovir peut survenir par sélection de mutations du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale (UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée avec d’autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Population pédiatrique

Lors d’une étude prospective, 36 enfants et adolescents sévèrement immunodéprimés âgés de 6 mois à 16 ans infectés par le VIH et le CMV ont été traités par ganciclovir intraveineux à la dose de 5 mg/kg/jour pendant deux jours puis par ganciclovir par voie orale pendant une durée médiane de 32 semaines. Le ganciclovir a été efficace, avec un profil de toxicité similaire à celui observé chez les patients adultes. Le ganciclovir a été associé à une diminution de la détection du CMV par culture ou réaction en chaîne par polymérase (PCR). Une neutropénie a été le seul événement indésirable lié au traitement observé durant l’étude et, bien que l’arrêt du traitement n’ait été nécessaire dans aucun cas, un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) a dû être administré à 4 patients afin de maintenir la numération des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 400 cellules/mm³.

Dans une étude rétrospective, 122 patients âgés de 16 jours à 18 ans (âge médian de 2,5 ans) ayant reçu une transplantation hépatique ont été traités pendant au moins 14 jours par 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour, puis une surveillance préventive de l’infection à CMV a été effectuée par PCR. Le risque d’infection à CMV était jugé élevé chez 43 patients et habituel chez 79. Une infection asymptomatique à CMV a été détectée par PCR chez 34,4 % des patients, et a été plus fréquente chez les receveurs à risque élevé que chez les receveurs à risque habituel (58,1 % vs 21,8 %, p = 0,0001). Une infection symptomatique à CMV est apparue chez 12 patients (9,8 % ; 8 à risque élevé, 4 à risque habituel, p=0,03). Un rejet aigu est apparu chez trois sujets dans les 6 mois suivant la détection du CMV, mais la détection du CMV a été précédée d’un rejet chez 13 patients. Aucun décès secondaire à l’infection à CMV n’est survenu. Au total, 38,5 % des patients n’ont reçu aucun médicament antiviral en dehors de leur prophylaxie postopératoire initiale.

Une analyse rétrospective a comparé la sécurité et l’efficacité du ganciclovir à celles du valganciclovir chez 92 patients âgés de 7 mois à 18 ans (âge médian : 9 ans) ayant reçu une greffe du rein et/ou du foie. Tous ces patients ont reçu un traitement par ganciclovir intraveineux 5 mg/kg deux fois par jour pendant 2 semaines à la suite de la greffe. Les patients traités avant 2004 ont reçu ensuite du ganciclovir par voie orale à raison de 30 mg/kg/dose jusqu’à 1 g/ trois fois par jour (n=41), tandis que ceux traités après 2004 ont reçu jusqu’à 900 mg de valganciclovir une fois par jour (n=51). L’incidence globale de l’infection à CMV a été de 16 % (15/92 patients). Le délai de survenue d’une infection à CMV a été similaire entre les deux groupes.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée, 100 nouveau-nés (âge ≤ 1 mois) présentant une infection congénitale symptomatique à CMV avec atteinte du SNC ont été traités pendant 6 semaines par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux toutes les 12 heures ou n’ont reçu aucun traitement. Sur les 100 patients inclus, 42 répondaient à tous les critères de l’étude et ont fait l’objet d’évaluations audiométriques à l’entrée dans l’étude et à 6 mois de suivi. Parmi ces patients, 25 ont reçu du ganciclovir et 17 n’ont reçu aucun traitement. L’audition s’est améliorée ou est demeurée normale à 6 mois par rapport à l’entrée dans l’étude chez 21 des 25 patients du groupe ganciclovir comparativement à 10 des 17 patients témoins (respectivement 84 % et 59 % ; p = 0,06). Aucun des patients du groupe ganciclovir n’a présenté une dégradation de l’audition à 6 mois par rapport à l’entrée dans l’étude, comparativement à 7 patients témoins (p<0,01). Un an après l’entrée dans l’étude, l’audition s’était dégradée chez 5/24 patients du groupe ganciclovir et 13/19 patients témoins (p<0,01). Au cours de l’étude, 29/46 patients du groupe ganciclovir ont présenté une neutropénie, comparativement à 9/43 patients témoins (p<0,1). Neuf patients sont décédés au cours de l’étude, 3 du groupe ganciclovir et 6 du groupe témoin. Aucun décès n’a été lié au médicament de l’étude.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée de phase III, 100 nouveau-nés (âgés de 3 à 33 jours ; âge médian : 12 jours) présentant une infection congénitale symptomatique sévère à CMV avec atteinte du SNC ont été traités par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour pendant 6 semaines (n=48) ou n’ont reçu aucun traitement antiviral (n=52). L’évolution neurodéveloppementale à 6 et 12 mois a été meilleure chez les nourrissons qui avaient été traités par ganciclovir comparé à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement antiviral. Bien que les retards aient été moindres et l’évolution neurologique ait été plus normale chez les nourrissons ayant reçu le ganciclovir, la plupart d’entre eux se situaient encore en deçà d’un développement considéré comme normal aux âges de 6 semaines, 6 mois ou 12 mois. La sécurité n’a pas été évaluée dans cette étude.

Une étude rétrospective a évalué l’effet d’un traitement antiviral sur la perte d’audition d’apparition tardive chez de jeunes enfants ayant présenté une infection congénitale à CMV (âge de 4 à 34 mois ; âge moyen 10,3 ± 7,8 mois ; âge médian 8 mois). Cette étude a porté sur 21 jeunes enfants dont l’audition était normale à la naissance, puis s’est dégradée tardivement. Le traitement antiviral a été l’un des suivants :

· ganciclovir intraveineux 5 mg/kg par jour pendant 6 semaines, suivi d’un traitement par valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 6 semaines puis une fois par jour jusqu’à l’âge d’un an, ou,

· valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 12 semaines puis une fois par jour pendant 9 mois.

Aucun des enfants n’a nécessité un implant cochléaire, et la perte d’audition s’est améliorée pour 83 % des oreilles affectées par une perte d’audition à l’entrée dans l’étude. La survenue d’une neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté et l’arrêt du traitement n’a été nécessaire chez aucun patient.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L’exposition systémique (ASC_0-∞) rapportée après administration d’une dose unique de 5 mg/kg de ganciclovir par perfusion intraveineuse d’une heure chez des patients adultes transplantés hépatiques était en moyenne de 50,6 µg.h/mL (CV de 40 %). Chez cette population de patients, la concentration plasmatique maximale (C_max) était en moyenne de 12,2 µg/mL (CV de 24 %).

Distribution

Le volume de distribution du ganciclovir administré par voie intraveineuse est corrélé au poids corporel. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était compris entre 0,54 et 0,87 L/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 1 % à 2 % pour des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Le ganciclovir passe dans le liquide céphalo-rachidien dans lequel les concentrations observées ont atteint 24 à 67 % des concentrations plasmatiques.

Biotransformation

Le ganciclovir est peu métabolisé.

Élimination

Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale après filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active du ganciclovir inchangé. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse est retrouvée sous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’administration. La clairance systémique moyenne était comprise entre 2,64 ± 0,38 mL/min/kg (N=15) et 4,52 ± 2,79 mL/min/kg (N = 6) et la clairance rénale entre 2,57 ± 0,69 mL/min/kg (N=15) et 3,48 ± 0,68 mL/min/kg (N=20) correspondant à 90 %-101 % du ganciclovir administré. La demi-vie était comprise entre 2,73 ± 1,29 (N=6) et 3,98 ± 1,78 heure (N=8) chez des sujets sans altération de la fonction rénale.

Linéarité/ Non linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux sont linéaires de 1,6 à 5,0 mg/kg.

Patients insuffisants rénaux

La clairance corporelle totale du ganciclovir est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine. Des clairances systémiques moyennes de 2,1, 1 et 0,3 ml/min/kg ont été observées chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients insuffisants rénaux sévères, la demi-vie d’élimination était multipliée par 10 (voir rubrique 4.2 pour les modifications de la dose nécessaires chez les patients insuffisants rénaux).

Patients insuffisants rénaux sous hémodialyse

La concentration plasmatique du ganciclovir a diminué d’environ 50 % après une administration intraveineuse durant une séance d’hémodialyse de 4 heures.

Lors d’une hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovir a été de 42 à 92 mL/min résultant en une demi-vie intra-dialyse de 3,3 à 4,5 heures. La fraction de ganciclovir éliminé au cours d’une seule séance de dialyse a varié de 50 % à 63 %.

Les estimations de l’élimination du ganciclovir pour une dialyse continue ont été plus basses (4,0-29,6 mL/min), mais ont indiqué une élimination plus élevée du ganciclovir pendant un intervalle de dose.

Patients insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de GANCICLOVIR SANDOZ n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques. L’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété au niveau rénal et, par conséquent, aucune recommandation particulière de posologie n’est donnée (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir par voie intraveineuse (administré à une dose de 200 mg/m²) ont été évalués dans deux études chez des patients pédiatriques transplantés hépatiques (n = 18) et rénaux (n = 25) âgés de 3 mois à 16 ans et évaluées à l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population. La clairance de la créatinine (CrCL) a été identifiée comme covariable statistiquement significative pour la clairance du ganciclovir et la taille du patient comme covariable statistiquement significative pour la clairance du ganciclovir, le volume de distribution à l’état d’équilibre et le volume de distribution périphérique. Quand la CrCL et la taille sont incluses dans le modèle, les différences apparentes de la pharmacocinétique du ganciclovir entre différents groupes d’âge ont été prises en compte et ni l’âge, ni le sexe, ni le type de greffe d’organe n’étaient une covariable significative dans ces populations. Le tableau 1 indique les paramètres pharmacocinétiques estimés par groupe d’âge.

Tableau 1 Paramètres pharmacocinétiques médians (min.-max.) après administration par voie IV de ganciclovir basé sur la SC (200mg/m²) chez des patients ayant subi une greffe d’organe solide rénale et hépatique

De plus, les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux d’une dose administrée selon le schéma thérapeutique autorisé chez l’adulte (perfusion IV d’une dose de 5 mg/kg administrée pendant 1 heure) ont été étudiés chez un petit groupe de nourrissons et d’enfants âgés de 9 mois à 12 ans dont la fonction rénale était normale (n=10, âge moyen 3,1 ans). L’exposition mesurée par l’ASC0-∞ à jour 1 (n=10) et ASC0-12 et jour 14 (n=7) a été respectivement de 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg.h/mL avec des valeurs correspondantes de la C_max de 7,59 ± 3,21 µg/mL (jour 1) et 8,31 ± 4,9 mg/mL (jour 14). Une tendance vers des expositions plus faibles chez des patients pédiatriques plus jeunes a été observée à une posologie basée sur le poids dans cette étude. Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans maximum, les valeurs moyennes de l’ASC0-∞ au Jour 1 (n = 7) et l’ASC0-12h au Jour 14 (n = 4) étaient de 17,7±5,5 et de 17,1±7,5 µg.h/mL.

Le schéma posologique du ganciclovir par voie IV basé sur la SC et la fonction rénale (3 x SC x CrCLS) dérivé de l’algorithme de dosage pédiatrique du valganciclovir, permet d’obtenir des expositions similaires au ganciclovir dans la population pédiatrique âgée de 0 à 16 ans (voir tableau 2).

Tableau 2 : Simulation* de l’ASC_0-24h du ganciclovir (mg · h/mL) chez les patients pédiatriques traités par une dose (mg) de ganciclovir de 3 x SC x CrCLS administrée par perfusion d’1 heure.

ASC = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ; SC = surface corporelle ; CrCL = clairance de la créatinine ; max = maximum ; min = minimum.

* Les simulations ont été effectuées à l’aide d’un modèle PK de population pédiatrique validée et de données démographiques issues de patients pédiatriques recevant un traitement par le valganciclovir ou le ganciclovir dans des études cliniques (n=1 473 données enregistrées)

Patients âgés

Aucune étude n’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin, et clastogène dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir est un potentiel carcinogène.

Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l’animal.

Sur la base des études menées chez l’animal, où le ganciclovir a induit une aspermatogenèse à des niveaux d’exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sans objet.

6.2. Incompatibilités  

Ne pas utiliser avec des solvants contenant des parahydroxybenzoates. Ils peuvent provoquer des précipités.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 20-25°C. Ne pas congeler.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée après dilution a été démontrée pendant 24 heures à 2-8°C. Ne pas congeler.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 10 mL en verre contenant 500 mg de ganciclovir sous forme de ganciclovir sodique lyophilisé stérile ; boîte de 5

Flacon de 10 mL en verre contenant 500 mg de ganciclovir sous forme de ganciclovir sodique lyophilisé stérile ; boîte de 1

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation et élimination du ganciclovir

Le ganciclovir étant considéré comme un agent tératogène et carcinogène potentiel chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de sa manipulation et de son élimination (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les solutions de ganciclovir ont un pH élevé (9-11).

ÉVITER TOUTE INGESTION, INHALATION OU CONTACT DIRECT AVEC LA PEAU OU LES MUQUEUSES.

En cas de contact du ganciclovir avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement avec de l’eau et du savon. En cas de contact oculaire, rincer soigneusement avec de l’eau stérile ou, en l’absence d’eau stérile, avec de l’eau du robinet.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le ganciclovir doit être considéré comme un agent tératogène et carcinogène potentiel chez l’homme.

Reconstitution

Chaque flacon en verre transparent de 10 mL contient l’équivalent de 500 mg de la forme libre de ganciclovir. Le contenu du flacon doit être préparé comme suit en vue de son administration :

1. Reconstituer le ganciclovir en poudre avec 10 mL d’eau stérile pour préparation injectable introduite dans le flacon.

2. Agiter le flacon pendant 60 secondes pour dissoudre le médicament. Après reconstitution, le flacon contient une solution limpide, dépourvue de particules visibles.

3. Inspecter la solution reconstituée à la recherche de particules avant de l’ajouter au soluté de perfusion.

4. Il a été démontré que la solution reconstituée dans le flacon est chimiquement et physiquement stable pendant 12 heures à 20-25°C. Elle ne doit pas être congelée.

Préparation de la solution de perfusion

En se basant sur le poids du patient et sur l’indication thérapeutique, le volume approprié calculé doit être prélevé dans le flacon et ajouté à un liquide de perfusion compatible (généralement 100 mL) pour une administration sur 1 heure. Les solutés de perfusion suivants sont chimiquement et physiquement compatibles avec le ganciclovir : chlorure de sodium à 0,9 % p/v, glucose à 5 % p/v, solution de Ringer, solution de Ringer lactate.

Attention : une solution de perfusion contenant du ganciclovir doit être utilisée dans les 24 heures qui suivent sa préparation afin de minimiser le risque de contamination bactérienne. Le reste de la solution reconstituée présente dans le flacon doit être éliminé après 12 heures.

Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 087 9 9 : Flacon de 10 mL en verre (type I) ; boîte de 5.

· 34009 300 343 1 6 : Flacon de 10 mL en verre (type I) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale.