DROPIZAL 10 mg/mL, solution buvable en gouttes

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ANSM - Mis à jour le : 21/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DROPIZAL 10 mg/mL, solution buvable en gouttes

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de liquide oral contient 1 mL de teinture de Papaver somniferum L., succus siccus (opium brut), ce qui correspond à 10 mg de morphine.

1 goutte contient 50 mg de teinture d’opium, ce qui correspond à 0,5 mg (10 mg/mL) de morphine anhydre

1 mL = 20 gouttes

Solvant d’extraction : éthanol à 33 % (v/v)

Excipient à effet notoire : éthanol à 33 % (v/v)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution buvable en gouttes.

Aspect : liquide brun foncé, rougeâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique de la diarrhée sévère chez les adultes lorsque l’utilisation d’autres traitements antidiarrhéiques n’ont pas eu un effet suffisant.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Dose de départ habituelle chez les adultes : 5 à 10 gouttes 2 à 3 fois par jour.

Chaque dose individuelle ne doit pas dépasser 1 mL et la dose journalière totale ne doit pas dépasser 6 mL.

La posologie doit être individualisée afin d’utiliser la dose efficace la plus faible pendant la période de temps la plus courte possible tout en tenant compte de l’état général du patient, de son âge, de son poids et de ses antécédents médicaux (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Pour des raisons de sécurité, DROPIZAL ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans, voir rubrique 5.1.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un spécialiste, c.-à-d. un oncologue ou un gastro-entérologue.

Une prudence toute particulière est requise lors de la prescription de ce médicament en raison de sa teneur en morphine. La durée du traitement doit être aussi brève que possible.

Patients âgés

La prudence est de rigueur et la dose initiale doit être réduite pour le traitement de patients âgés.

Insuffisance hépatique

La morphine peut provoquer un coma lors d’insuffisance hépatique : éviter ou diminuer la dose. Voir rubriques 4.3 et 4.4.

Insuffisance rénale

L’élimination est diminuée et ralentie lors d’insuffisance rénale : éviter ou diminuer la dose.

Voir rubriques 4.3 et 4.4.

Mode d’administration

Voie orale.

Le produit peut être utilisé non dilué ou dilué dans un verre d’eau. Après dilution dans l’eau, il doit être utilisé immédiatement. Si Le produit est utilisé non dilué, la dose correcte peut être administrée à l’aide d’une cuillère.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Dépendance aux opiacés

· Glaucome

· Insuffisance hépatique ou rénale sévère

· Delirium tremens

· Traumatisme crânien important

· Risque d’iléus paralytique

· Bronchopneumopathie chronique obstructive

· Asthme aigu

· Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie

· Insuffisance cardiaque secondaire à une maladie pulmonaire (cœur pulmonaire)

· Allaitement, voir rubrique 4.6

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

DROPIZAL doit être utilisé uniquement après investigation de l’étiologie à l’origine des symptômes et lorsqu’un traitement de première ligne n’a pas fourni des résultats suffisants.

DROPIZAL doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes / chez les patients suivants :

· Personnes âgées

· Maladie rénale chronique et/ou maladie hépatique

· Alcoolisme

· Colique biliaire, lithiase biliaire, maladies du canal cholédoque

· Traumatismes crâniens ou élévation de la pression intracrânienne

· Niveau de conscience réduit

· Insuffisance cardiaque secondaire à une maladie pulmonaire

· Choc cardio-respiratoire

· Inhibiteurs de la monoamine oxydase (y compris le moclobémide) ou dans les deux semaines qui suivent leur arrêt

· Insuffisance corticosurrénalienne

· Hypothyroïdie

· Hypotension avec hypovolémie

· Pancréatite

· Hyperplasie de la prostate et autres pathologies prédisposant à une rétention urinaire

· Administration concomitante d’autres médicaments antidiarrhéiques ou antipérisaltiques, anticholinergiques, antihypertenseurs, voir rubrique 4.5

· Troubles convulsifs

· Hémorragie gastro-intestinale

Contacter un professionnel de santé en cas de difficultés à uriner.

Un ajustement de la dose peut s’avérer nécessaire chez les patients âgés, ceux souffrant d’insuffisance thyroïdienne et ceux souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée (voir également rubriques 4.2 et 4.3).

Éviter l’utilisation chez les adultes âgés ayant des antécédents de chutes ou de fractures, car une ataxie, une altération de la fonction psychomotrice, une syncope et d’autres chutes peuvent se produire. Si l’utilisation est nécessaire, on envisagera de réduire l’utilisation d’autres agents agissant sur le SNC qui augmentent le risque de chutes et de fractures et on utilisera d’autres stratégies pour réduire le risque de chutes.

Les antidiarrhéiques inhibiteurs du péristaltisme doivent être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’infection ou de maladies inflammatoires intestinales en raison du risque accru d’absorption de toxines et de développement d’un mégacôlon toxique et de perforation intestinale. En raison du risque d’iléus paralytique, DROPIZAL est déconseillé avant une intervention chirurgicale ou dans les 24 heures qui suivent une telle intervention. En cas de suspicion d’iléus paralytique au cours de l’utilisation de DROPIZAL, le traitement doit être arrêté immédiatement.

L’administration répétée peut induire une dépendance et une tolérance et l’utilisation d’opium peut mener à une addiction vis-à-vis de cette substance. Une prudence toute particulière est requise chez les personnes prédisposées à une addiction aux narcotiques et à l’alcool.

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs, tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de DROPIZAL et de médicaments sédatifs, tels que des benzodiazépines ou des médicaments apparentés, peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte tenu de ces risques, la prescription avec des médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques. Si la décision est prise de prescrire DROPIZAL conjointement à des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent bénéficier d’une surveillance attentive afin de déceler tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Administrer à doses réduites et avec la plus extrême prudence chez les patients qui sont également traités par d’autres narcotiques, des sédatifs, des antidépresseurs tricyclique ou des inhibiteurs de la MAO (voir également rubrique 4.2).

Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale

Une réduction de l’efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a été observée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur P2Y12 et morphine (voir rubrique 4.5).

Doit être utilisé avec précaution chez les patients faisant partie de groupes à haut risque tels que ceux souffrant d’épilepsie ou d’une maladie hépatique.

Les opiacés peuvent inhiber l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) ou hypothalamo-hypophyso-gonadique à plusieurs niveaux et leur effet est plus prononcé après une utilisation à long terme.

Cette inhibition peut entraîner une insuffisance surrénalienne (voir également rubrique 4.8).

Ce médicament contient 33 % de volume d’éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu’à 260 mg par dose, soit l’équivalent de 6,6 mL de bière ou 2,8 mL de vin.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma ou de décès augmente en raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC provoqué par l’éthanol, les hypnotiques (p. ex., zolpidem), les anesthésiques généraux (p. ex., barbituriques), les IMAO (p. ex., sulfamide), les antidépresseurs tricycliques et les médicaments psychotiques ayant une action sédative (p. ex., phénothiazines), la gabapentine, les antiémétiques (p. ex., bromopride, meclizine, métoclopramide), les anti-histaminiques (p. ex., carbinoxamine, doxylamine) et d’autres opiacés (p. ex., alfentanil, butorphanol, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, lévorphanol, mépéridine, méthadone, oxycodone, oxymorphone, rémifentanil, sufentanil, tapentadol, tramadol). La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4). DROPIZAL ne doit pas être utilisé avec d’autres agonistes/antagonistes de la morphine (buprénorphine, nalbuphine, nalméfène, naltrexone, pentazocine) en raison du caractère compétitif de leur liaison aux récepteurs, qui est susceptible d’aggraver les symptômes de sevrage et de réduire l’effet thérapeutique.

En raison de sa teneur en éthanol, DROPIZAL ne doit pas être utilisé en même temps que le disulfirame ou le métronidazole. Ces deux médicaments peuvent induire des réactions de type disulfirame (bouffées vasomotrices, respiration rapide, tachycardie).

La rifampicine induit le CYP 3A4 au niveau du foie et augmente ainsi le métabolisme de la morphine, de la codéine et de la méthadone. L’effet de ces opiacés se trouve ainsi diminué ou neutralisé.

Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteints du syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s’applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l’efficacité des inhibiteurs de P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et inhibiteur de P2Y12 (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée.

L’administration concomitante de morphine et de médicaments antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs des agents antihypertenseurs ou d’autres médicaments ayant des effets hypotenseurs.

La morphine inhibe la glucuronidation de la zidovudine in vitro.

La durée d’action de la morphine peut se trouver diminuée suite à la prise de fluoxétine.

La cimétidine et la ranitidine n’ont pas d’influence sur la biodisponibilité de l’opium, gouttes buvables.

Autres interactions médicamenteuses

L’amphétamine et les produits analogues peuvent réduire l’effet sédatif des opiacés. La loxapine et la périciazine peuvent augmenter l’effet sédatif des opiacés. L’utilisation concomitante de flibansérine et d’opiacés peut augmenter le risque de dépression du SNC. Les opiacés peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la desmopressine et de la sertraline.

Éthanol, voir rubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sont limitées quant à l’utilisation d’opium chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). DROPIZAL ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si les bénéfices l’emportent largement sur les risques, tant pour la mère que pour l’enfant. Lorsque la morphine est utilisée au cours de la grossesse jusqu’au moment de l’accouchement, un syndrome de sevrage peut apparaître chez le nouveau-né.

Allaitement

DROPIZAL passe dans le lait maternel humain. Si le patient est un métaboliseur ultra-rapide du CYP2D6, des niveaux plus élevés de morphine (dus à un métabolisme accru de la codéine) peuvent être présents dans le lait maternel et, en de très rares occasions, peuvent entraîner des symptômes de toxicité opioïde chez le nourrisson, ce qui peut être fatal. DROPIZAL est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir section 4.3).

Fertilité

Les données sont insuffisantes pour pouvoir évaluer le risque sur la fertilité. Les études chez l’animal ont mis en évidence des lésions chromosomiques dans les cellules reproductives (voir rubrique 5.3). Les hommes et femmes en âges d’avoir des enfants doivent prendre les précautions nécessaires.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison de ses effets indésirables, DROPIZAL peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés pour les gouttes de DROPIZAL ont été relevés dans la littérature et au cours de l’expérience post-marketing concernant d’autres produits morphiniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Toxicité de la morphine. Les doses létales sont principalement déterminées par la teneur en morphine.

Symptômes de surdosage

Myosis, dépression respiratoire, somnolence, diminution du tonus musculaire et chute de la pression artérielle. Dans les cas graves, un collapsus, une stupeur, un coma, une bradycardie et un œdème pulmonaire non cardiogénique, une hypotension et le décès peuvent survenir. L’utilisation abusive de forte doses de puissants opiacés, tels que l’oxycodone, peut être fatale.

Traitement du surdosage

Il convient de veiller principalement à la perméabilité des voies aériennes et à l’instauration d’une ventilation contrôlée ou assistée.

Dans le cas d’un surdosage, l’administration d’un antagoniste des opiacés par voie intraveineuse peut être indiquée.

Un lavage gastrique peut également pris en compte.

Un traitement de soutien (respiration artificielle, apport en oxygène, administration de vasosuppresseurs et traitement par perfusion) doit, si nécessaire, être instauré dans le cadre du traitement du choc circulatoire qui accompagne le surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antipropulsivants, Code ATC : A07DA02.

Les alcaloïdes de l’opium (opiacés et dérivés de l’isoquinoline) induisent une constipation, une euphorie, une analgésie et une sédation dépendantes de la dose et du dérivé.

Ces effets sont médiés par les récepteurs aux opiacés. Les récepteurs sont largement distribués dans le système nerveux central. Des récepteurs sont également présents dans une moindre mesure dans le canal déférent, l’articulation du genou, le tractus gastro-intestinal ainsi que dans le cœur et dans le système immunitaire.

Les peptides opioïdes modifient la fonction gastro-intestinale (GI) par interaction avec les récepteurs des opiacés au niveau des circuits entériques qui contrôlent la motilité et la sécrétion. Des récepteurs aux opiacés ont été localisés dans le tractus GI de l’être humain, mais leur distribution relative varie en fonction de la paroi et de la région GI.

Les agonistes des récepteurs aux opiacés µ inhibent la vidange gastrique, augmentent le tonus du muscle pylorique et induisent une activité de pression phasique du pylore et de la jonction duodéno-jéjunale, perturbe le complexe moteur migrant, retarde le délai de transit par le petit et le gros intestin et augmente la pression du sphincter anal au repos. Outre cela, les opiacés atténuent la sécrétion intestinale d’électrolytes et d’eau et, par là même, facilite l’absorption nette de liquide. Les récepteurs aux opiacés µ, κ et δ contribuent à l’inhibition des opiacés de l’activité musculaire de l’intestin. Le résultats de l’ensemble de ces effets est la constipation.

L’utilisation de l’opium est bien établie pour le traitement de la diarrhée dans la pratique clinique. Aucune étude clinique établie n’est disponible.

Aucune étude clinique n’a été menée auprès de la population pédiatrique et le produit n’est pas considéré comme étant adapté à cette population en raison de problèmes de sécurité, voir rubrique 4.2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les pics de concentration sérique de morphine, le principal alcaloïde de l’extrait d’opium, sont atteints en l’espace de 2 à 4 heures après administration orale.

Distribution

Après absorption, la morphine se lie aux protéines du plasma dans une proportion équivalente à 30 %.

Biotransformation

Les alcaloïdes de l’opium sont métabolisés dans une large mesure en glucuronoconjugués (3-glucoronide [M3G] et 6-glucuronide [M6G] qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite de la morphine qui est environ 50 fois plus actif que la substance mère. La morphine est également déméthylée, ce qui induit un autre métabolite actif, la normorphine.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la morphine est d’environ 2 heures. Une demi-vie d’élimination compris entre 2,4 et 6,7 heures a été rapportée pour le M3G. Environ 90 % de la morphine totale sont excrétés en 24 heures avec des traces qui persistent dans les urines pendant 48 heures ou plus.

L’élimination des dérivés glucuronoconjugés se fait essentiellement par voie urinaire, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. L’élimination fécale est faible (<10%).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Plusieurs études ont montré que la morphine provoque des dommages aux chromosomes chez l’animal, aux cellules germinales et somatiques, et aux cellules somatiques chez l’être humain. On pense donc qu’il existe un potentiel génotoxique chez l’homme. Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été menée sur le potentiel carcinogène de la morphine.

Les réactions indésirables non observées lors des études cliniques, mais constatées chez l’animal pour des expositions supérieures à l’exposition usuelle chez l’être humain étaient les suivantes : retard de croissance fœtale et fréquence accrue d’anomalies du système nerveux et du squelette.

La pertinence dans le cadre de l’utilisation clinique n’est pas connue.

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction tout au long de la gestation (malformation du SNC, retard de croissance du fœtus, malformations du squelette, atrophie des testicules, modifications au niveau des systèmes neuro-transmetteurs et du comportement, dépendance.

En outre, la morphine a eu un effet sur la fertilité de la progéniture mâle. Des études chez l’animal ont également montré que la morphine peut provoquer des dommages aux organes sexuels ou aux gamètes et, en perturbant le système endocrinien, influencer négativement la fertilité chez les mâles et les femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Éthanol 96% v/v

Eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

4 semaines après ouverture du flacon (stabilité en cours d’utilisation).

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre brun avec embout compte-gouttes en PEBD blanc et une fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP) blanche.

Conditionnements de 1 x 10 mL, 2 x 10 mL, 3 x 10 mL, 4 x 10 mL, 5 x 10 mL et 10 x 10 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PHARMANOVIA A/S

Ørestads Boulevard 108, 5

DK-2300 KØBENHAVN S

Danemark

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 953 6 9 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 301 953 8 3 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 2.

· 34009 301 953 9 0 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 3.

· 34009 301 954 0 6 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 4.

· 34009 301 954 1 3 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 301 954 2 0 : 10 mL en flacon (verre brun). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant. Prescription sur ordonnance sécurisée. Prescription limitée à 28 jours.