ZOVIRAX 200 mg/5 mL, suspension buvable en flacon
CIS 68750987
Informations à jour au 12 janvier 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.
Consulter le RCP officiel sur le site de l'ANSM →
ANSM - Mis à jour le : 12/01/2021
ZOVIRAX 200 mg/5 mL, suspension buvable en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pour 100 mL de suspension buvable.
5 mL de suspension buvable correspond à une dose de 200 mg d'aciclovir
10 mL de suspension buvable correspond à une dose de 400 mg daciclovir.
Excipients à effet notoire : 750 mg de glycérol, 2 250 mg de sorbitol, 1 mg de parahydroxybenzoate de propyle et 5 mg parahydroxybenzoate de méthyle par dose de 5 mL de suspension buvable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Prévention des infections à Virus Herpes Simplex chez les sujets immunodéprimés.
· Chez le sujet immunocompétent :
Infections cutanées ou muqueuses :
Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères (en excluant lherpès néonatal et les infections herpétiques sévères chez les enfants immunodéprimés), (il s'agit en général de primo-infections), en particulier de l'herpès génital et des gingivo-stomatites herpétiques aiguës.
En raison de son mode d'action, l'aciclovir n'éradique pas les virus latents. Après traitement, le malade restera donc exposé à la même fréquence de récidives qu'auparavant.
Traitement des récurrences d'herpès génital.
Prévention des infections à Virus Herpes Simplex, chez les sujets souffrant d'au moins 6 récurrences par an.
Infections ophtalmologiques :
Prévention des récidives d'infections oculaires à HSV :
o kératites épithéliales après 3 récurrences par an ou en cas de facteur déclenchant connu,
o kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an.
o en cas de chirurgie de l'il.
Traitement des kératites et kérato-uvéites à HSV.
4.2. Posologie et mode d'administration
Cette présentation contient un godet doseur gradué ; utiliser selon les cas la graduation 5 mL correspondant à une dose de 200 mg daciclovir ou la graduation 10 mL correspondant à une dose de 400 mg daciclovir.
Chez l'adulte immunodéprimé
· prévention des infections à Virus Herpes Simplex chez le sujet immunodéprimé : 4 doses de 200 mg (5 mL) par jour, à prendre à intervalles réguliers, tout au long de la phase d'immunodépression pendant laquelle une prophylaxie antiherpétique est souhaitée.
Chez l'adulte immunocompétent
Infections cutanées ou muqueuses :
· Traitement des infections herpétiques cutanées ou muqueuses sévères : 5 doses de 200 mg (5 mL) par jour à prendre à approximativement 4h d'intervalle pendant 5 à 10 jours.
· Traitement des récurrences d'herpès génital : 5 doses de 200 mg (5 mL) par jour, à prendre à approximativement 4h d'intervalle, pendant 5 jours. Le traitement doit être commencé le plus tôt possible, dès l'apparition des symptômes.
· Prévention des infections à Virus Herpes Simplex, chez les sujets souffrant d'au moins 6 récurrences par an : 800 mg/jour en 2 prises soit 1 dose de 400 mg (10 mL) deux fois par jour. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolution naturelle de la maladie.
Infections ophtalmologiques :
Prévention des récidives d'infections oculaires à HSV :
· kératites épithéliales après 3 récurrences par an, kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an : 800 mg/jour en 2 prises soit 1 dose de 400 mg (10 mL) deux fois par jour. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolution naturelle de la maladie.
· en cas de chirurgie de l'il : 800 mg/jour en 2 prises soit 1 dose de 400 mg (10 mL) deux fois par jour.
Traitement des infections oculaires à HSV :
· kératites et kérato-uvéites : 2000 mg/jour réparties en 5 prises soit 1 dose de 400 mg (10 mL) cinq fois par jour.
Le traitement devra être initié aussitôt que possible après le début dune infection. Dans le cas dépisodes récurrents, linitiation du traitement devra se faire préférablement durant la phase prodromique ou dès l'apparition des premières lésions.
Chez l'insuffisant rénal
La prudence est recommandée lors de ladministration daciclovir à des patients présentant une fonction rénale altérée. Un apport hydrique suffisant doit être assuré.
Pour la gestion des infections à Herpes simplex chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 mL/min), une adaptation de la posologie est recommandée à 200 mg (5 mL) daciclovir 2 fois par jour soit 1 dose de 5 mL 2 fois par jour avec un intervalle denviron 12 heures entre les prises.
Chez le sujet âgé
La possibilité dune insuffisance rénale chez le sujet âgé doit être prise en compte et la posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique « Chez linsuffisant rénal »). Un apport hydrique suffisant doit être assuré chez le sujet prenant des doses fortes daciclovir par voie orale.
Chez l'enfant
Chez l'enfant de plus de 2 ans, la posologie est la même que chez l'adulte.
Mode dadministration
Sans objet.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le diagnostic de la primo-infection herpétique est un diagnostic de probabilité clinique.
Ce médicament contient 2250 mg de sorbitol par dose de 5 mL. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose.
En raison de la présence de sorbitol, ce médicament peut provoquer une gêne gastro-intestinale et un effet laxatif léger.
Ce médicament contient du glycérol et peut provoquer des céphalées et des troubles digestifs (maux destomac, diarrhée).
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de propyle et du parahydroxybenzoate de méthyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Précautions demploi
Etat d'hydratation du patient : un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les patients à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées, ainsi que chez les patients recevant de laciclovir par voie IV ou des doses élevées daciclovir par voie orale.
Patient insuffisant rénal et sujet âgé : laciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie doit être adaptée suivant la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).
Les sujets âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée et par conséquent une réduction de la posologie de laciclovir doit être considérée chez ces patients.
Lutilisation concomitante dautres médicaments néphrotoxiques augmente le risque dinsuffisance rénale.
Des troubles neurologiques (voir rubrique 4.8) sont susceptibles de survenir plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents dune insuffisance rénale et chez les sujets âgés dont la fonction rénale est potentiellement diminuée.
Les sujets âgés et/ou insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin didentifier ces effets indésirables neurologiques qui sont généralement réversibles après arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Un traitement prolongé ou des administrations répétées en aciclovir chez des patients sévèrement immunodéprimés peut conduire à une sélection de souches de virus à sensibilité diminuée à laciclovir, qui peut entraîner une absence de réponse au traitement continu par laciclovir (voir rubrique 5.1).
La survenue dune douleur rénale doit faire envisager une insuffisance rénale et un arrêt du traitement.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Lutilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.
Des augmentations denviron 50 % de lASC de la théophylline totale administrée ont été montrées dans une étude clinique réalisée chez 5 sujets mâles lors dune administration concomitante daciclovir. Un dosage des concentrations plasmatiques est recommandé lors dune co-administration avec laciclovir.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie très élevée.
Un registre de grossesse post-commercialisation a documenté les issues de grossesses de femmes exposées à laciclovir (quelle que soit la forme utilisée). Les données du registre nont pas montré une augmentation du nombre de malformations chez les femmes exposées à laciclovir par rapport à la population générale et aucune malformation na montré de caractère exceptionnel ou récurrent pour suggérer une cause commune.
Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier labsence de risque.
Dans des tests standard internationalement reconnus, ladministration systémique daciclovir na pas montré deffets tératogènes ou embryotoxiques chez le lapin, le rat ou la souris. Dans des tests non standardisés chez les rats, des anomalies ftales ont été observées mais uniquement suite à des doses élevées administrées par voie sous-cutanée telles quelles provoquent une toxicité maternelle. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Lutilisation de laciclovir au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus.
Aucune étude n'autorise l'administration de l'aciclovir dans l'herpès génital récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin de grossesse.
Suite à ladministration orale de 200 mg daciclovir cinq fois par jour, laciclovir a été détecté dans le lait maternel à des concentrations allant de 0,6 à 4,1 fois les taux plasmatiques correspondants. Ces concentrations pourraient potentiellement exposer les nourrissons allaités à des doses daciclovir allant jusquà 0,3 mg/kg/jour. La prudence est dès lors conseillée en cas dadministration daciclovir à des femmes qui allaitent.
En cas d'affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l'allaitement est à proscrire. Dans les autres cas préférer si possible le recours à un traitement local pour lequel l'allaitement est possible.
Fertilité
Voir études cliniques.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les classes de fréquence attribuées aux effets indésirables ci-dessous ont été établies sur la base des données des essais cliniques pour classer les effets indésirables en sachant que cette incidence peut varier en fonction de lindication.
La fréquence des autres effets indésirables na pu être estimée à partir des notifications spontanées en raison de labsence de données appropriées pour le calcul de leur fréquence.
La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence :
Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10000 et < 1/1000), très rare (< 1/10000).
· Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence non déterminée : Thrombopénie, leucopénie.
· Affections du système immunitaire
Fréquence non déterminée : Réactions anaphylactiques.
· Affections du système nerveux
Très fréquent : Céphalées, Fréquent : Sensations ébrieuses.
Des troubles de léquilibre, une ataxie et une dysarthrie peuvent être associés ou sobserver isolément et témoigner dun syndrome cérébelleux.
Des troubles neurologiques parfois sévères pouvant réaliser un tableau dencéphalopathie et comporter confusion, agitation, tremblements, myoclonies, convulsions, hallucinations, psychose, somnolence, coma.
Une régression complète est habituelle à larrêt du traitement.
Ces signes neurologiques sont habituellement observés chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou des patients âgés (voir rubrique 4.4). Ils peuvent cependant être observés en labsence de ces facteurs favorisants. La présence de ces symptômes doit faire rechercher un surdosage (voir rubrique 4.9).
· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence non déterminée : Dyspnées.
· Affections gastro-intestinales
Fréquent : Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
· Affections hépatobiliaires
Fréquent : Augmentations réversibles de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques.
Fréquence non déterminée : Atteinte hépatique aiguë.
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : prurit
Peu fréquent : éruptions cutanées, urticaire.
Cas isolés ddème de Quincke.
· Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Augmentation de l'urée et de la créatinine sanguines
Fréquence non déterminée : insuffisance rénale aiguë, notamment chez le sujet âgé ou insuffisant rénal en cas de dépassement de la posologie, douleur rénale.
La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
· Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Fréquence non déterminée : Fatigue, fièvre.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr .
Signes et symptômes
Par voie orale, la résorption intestinale est faible. Cependant, il a été décrit chez l'insuffisant rénal traité par des doses d'aciclovir non adaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de la confusion mentale avec hallucinations jusqu'au coma. L'évolution a toujours été favorable après l'arrêt du traitement et hémodialyse éventuelle.
Des patients ont ingéré des doses uniques allant jusquà 20 g daciclovir généralement sans effet toxique. Des surdosages accidentels et répétés en aciclovir oral pendant plusieurs jours ont été associés à des effets gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements) et neurologiques (céphalées et confusion).
L'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 80 mg/kg n'a provoqué aucun effet indésirable.
L'aciclovir est dialysable.
Un surdosage en aciclovir par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de la créatinine sérique, de lurée sanguine et par la suite à une insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion, hallucinations, agitation, convulsions et coma ont été décrits associés au surdosage.
Traitement
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité.
Lhémodialyse accroît de façon significative lélimination de laciclovir de la circulation sanguine et pourra de ce fait être envisagée comme option de prise en charge en cas de surdosage symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE, code ATC : J05 AB01.
L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpes virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle-zona (VZV).
L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.
Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus.
La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaine d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.
L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.
Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.
Etudes cliniques
Il ny a pas dinformation sur leffet des formes orales ou injectables (IV) daciclovir sur la fertilité chez la femme.
Dans une étude sur 20 patients de sexe masculin avec un nombre de spermatozoïdes normal, laciclovir administré par voie orale à des doses allant jusquà 1 g par jour pour une durée jusquà 6 mois na pas montré avoir deffet cliniquement significatif sur le nombre de spermatozoïdes, leur mobilité et leur morphologie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'aciclovir n'est que partiellement absorbé par l'intestin. Après prise orale de 200 mg daciclovir environ 20 pour cent de la dose est résorbée.
Après des doses de 200 mg d'aciclovir administrées toutes les quatre heures, les concentrations maximales moyennes à létat déquilibre (Cssmax) étaient de 3,1 micromolaires (0,7 microgramme/mL) et les concentrations résiduelles plasmatiques équivalentes à létat déquilibre (Cssmin) étaient de 1,8 micromolaires (0,4 microgramme/mL). Les niveaux de Cssmax correspondants après des doses de 400 mg et 800 mg administrées toutes les quatre heures étaient respectivement de 5,3 micromolaires (1,2 microgrammes/mL) et 8 micromolaires (1,8 microgrammes/mL) et les niveaux équivalents de Cssmin de 2,7 micromolaires (0,6 microgramme/mL) et 4 micromolaires (0,9 microgramme/mL).
La concentration plasmatique maximale est obtenue en une à deux heures.
Chez les adultes, les concentrations maximales moyennes à létat déquilibre (Cssmax) après une perfusion dune heure de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg étaient respectivement de 22,7 micromolaires (5,1 microgrammes/mL), 43,6 micromolaires (9,8 microgrammes/mL) et 92 micromolaires (20,7 microgrammes/mL). Les niveaux correspondants résiduels (Cssmin) 7 heures plus tard étaient de 2,2 micromolaires (0,5 microgramme/mL), 3,1 micromolaires (0,7 microgramme/mL) et 10,2 micromolaires (2,3 microgrammes/mL), respectivement.
Chez les enfants de plus d1 an, des valeurs moyennes similaires du pic plasmatique (Cssmax) et des résiduelles (Cssmin) ont été observées lorsquune dose de 250 mg/m2 a été remplacée par une dose de 5 mg/kg et quune dose de 500 mg/m2 a été remplacée par une dose de 10 mg/kg.
Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion dune heure toutes les 8 heures, la Cssmax observée était de 61,2 micromolaires (13,8 microgrammes/mL) et la Cssmin de 10,1 micromolaires (2,3 microgrammes/mL). Dans un groupe distinct de nouveau-nés traités par 15 mg/kg toutes les 8 heures, des augmentations des concentrations plasmatiques approximativement proportionnelles à la dose administrée ont été observées, avec une Cmax de 83,5 micromolaires (18,8 microgrammes/mL) et une Cmin de 14,1 micromolaires (3,2 microgrammes/mL).
Distribution
L'aciclovir diffuse dans les tissus notamment cerveau, reins, poumons, foie, muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique.
Les taux dans le liquide céphalorachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques.
Laciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 pour cent) et des interactions médicamenteuses impliquant un déplacement de laciclovir de ses sites de liaison ne sont pas attendues.
Biotransformation
L'aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, possède de faibles propriétés antivirales.
Élimination
Chez ladulte, la demi-vie plasmatique terminale de laciclovir après administration daciclovir intraveineux est denviron 2,9 heures.
La voie majeure d'élimination est rénale. La clairance rénale de l'aciclovir est substantiellement supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire, en plus de la filtration glomérulaire contribue à l'élimination rénale du médicament. La 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, seul métabolite important de l'aciclovir représente environ 10 - 15 % de la dose administrée retrouvée dans l'urine. Lorsque l'aciclovir est administré une heure après 1 gramme de probénécide, la demi-vie terminale et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) sont augmentées de 18 % et 40 % respectivement. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminés sous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolites retrouvées dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de la dose injectée.
La demi-vie plasmatique terminale chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion dune heure toutes les 8 heures, était de 3,8 heures.
Chez les sujets âgés, la clairance corporelle totale diminue avec l'augmentation de lâge et est associée à une diminution de la clairance de la créatinine, bien quil y ait peu de changement de la demi-vie terminale plasmatique.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la demi-vie terminale moyenne était de 19,5 heures. La demi-vie moyenne de l'aciclovir était de 5,7 heures pendant l'hémodialyse. Les taux plasmatiques d'aciclovir ont chuté d'environ 60 % pendant la dialyse.
5.3. Données de sécurité préclinique
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à température ambiante.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
125 mL en flacon (verre ambré) avec bouchon de sécurité enfant.
Un godet doseur gradué à 5mL et 10 mL (polypropylène) est fourni avec le flacon.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Après utilisation, refermer le flacon, bien rincer à leau et sécher le godet doseur. Puis ranger immédiatement le godet doseur au sein de sa boite dans un endroit inaccessible aux enfants. Ne jamais séparer le godet doseur des autres éléments de conditionnement du médicament (boîte et notice).
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
23, RUE FRANCOIS JACOB
92500 RUEIL-MALMAISON
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 334 113 8 1 : 125 mL en flacon (verre brun) avec godet doseur (Polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>
<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicaments liés cités dans ce texte
- ZOVIRAX 200 mg, comprimé
- ACICLOVIR AGEPHA 30 mg/g, pommade ophtalmique
- IMETH 10 mg, comprimé sécable
- NEORAL 10 mg, capsule molle
- ADOPORT 0,5 mg, gélule
- SANTURIL 500 mg, comprimé sécable
Liens ajoutés automatiquement par justelesRCP d'après les noms de médicaments et de substances cités ci-dessus ; ils ne font pas partie du texte officiel de l'ANSM.