ATAZANAVIR ZENTIVA 150 mg, gélule

CIS 65959743

Informations à jour au 22 juin 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 22/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATAZANAVIR ZENTIVA 150 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Atazanavir (sous forme de sulfate)........................................................................................ 150 mg

Pour 1 gélule

Excipient à effet notoire : 74,94 mg de lactose par gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Gélule en gélatine à tête opaque bleue et corps bleu-vert, d’une longueur approximative de 19,4 mm et remplie de poudre granuleuse jaune pâle à légèrement brune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ATAZANAVIR ZENTIVA 150 mg, gélule, co-administré avec du ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant âgé de 6 ans et plus (voir rubrique 4.2).

D’après les données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n’est attendu chez les patients atteints des souches virales multi-résistantes aux inhibiteurs de protéases (≥ 4 mutations).

Le choix d’un traitement par atazanavir chez des patients prétraités devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée d’atazanavir est de 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture. Le ritonavir est utilisé pour booster la pharmacocinétique de l’atazanavir (voir rubriques 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d’utilisation restreintes).

Population pédiatrique

Patients pédiatriques (âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)

La posologie des gélules d’atazanavir pour les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée pour l’adulte. Les gélules d’ATAZANAVIR ZENTIVA doivent être prises avec du ritonavir et de la nourriture.

Tableau 1 : Doses pédiatriques (patients âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg) pour l’atazanavir associé au ritonavir

^a Ritonavir en gélules, comprimés ou solution orale.

Patients pédiatriques (âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) :

La disponibilité d’autres formulations pour les patients pédiatriques âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg doit être vérifiée. Le passage aux gélules d’atazanavir est encouragé dès que les patients sont capables d’avaler systématiquement des gélules. Un changement de dose peut s’avérer nécessaire lors de la transition entre les formulations. Consultez le tableau des posologies pour la formulation spécifique.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. L’atazanavir associé au ritonavir n’est pas recommandé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’atazanavir associé au ritonavir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’atazanavir associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’atazanavir associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4 et 5.2).

En cas de retrait du ritonavir d’un traitement initial recommandé boosté par le ritonavir (voir rubrique 4.4), l’atazanavir non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avec une dose réduite à 300 mg administrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). L’atazanavir non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et période postpartum

Pendant le second et le troisième trimestre de grossesse

L’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg pourrait ne pas permettre d’atteindre une exposition suffisante à l’atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l’efficacité de l’atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte tenu des données disponibles limitées et de la variabilité interindividuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d’assurer une exposition adéquate.

Le risque d’une diminution supplémentaire de l’exposition à l’atazanavir est attendu quand l’atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire son exposition (par exemple ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H₂).

· Si l’administration de ténofovir disoproxil ou d’un antagoniste des récepteurs H₂ s’avère nécessaire, une augmentation de la dose à 400 mg d’atazanavir associé au ritonavir 100 mg avec une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).

· Il n’est pas recommandé d’utiliser l’atazanavir associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H₂.

(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d’utilisation restreintes).

Pendant la période postpartum

Après une possible diminution de l’exposition à l’atazanavir pendant le second et le troisième trimestre de grossesse, les expositions à l’atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois suivant l’accouchement (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patientes en postpartum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables.

· Pendant cette période, les patientes en postpartum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, notamment celles concernant la co-administration de médicaments connus pour modifier l’exposition à l’atazanavir (voir rubrique 4.5).

Patients pédiatriques (âgés de moins de 3 mois)

L’atazanavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 mois pour des raisons de sécurité, notamment en raison du risque potentiel d’ictère nucléaire.

Mode d’administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’atazanavir est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’atazanavir associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).

Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).

Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), quand il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne la co-administration du sildénafil utilisé pour traiter un dysfonctionnement érectile, voir les rubriques 4.4 et 4.5.

Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont une marge thérapeutique étroite (par exemple quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi relatives au midazolam par voie parentérale, voir rubrique 4.5) et alcaloïdes de l’ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions conformes aux recommandations nationales doivent être prises afin de prévenir toute transmission.

La co-administration d’atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n’a pas été cliniquement évaluée. L’utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil d’innocuité de l’atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et n’est donc pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas de co-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec de l’éfavirenz. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir Interactions avec d’autres médicaments ci-dessous).

Patients avec pathologies coexistantes

Insuffisance hépatique

L’atazanavir est principalement métabolisé par voie hépatique et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3). La tolérance et l’efficacité de l’atazanavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères.

Les patients souffrant d’une hépatite chronique B ou C et traités par un traitement d’association d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé potentiellement fatal d’effets indésirables hépatiques sévères. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, se référer également au résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, notamment une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. En cas de signes d’aggravation de la pathologie hépatique chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement peuvent être envisagés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’atazanavir n’est toutefois pas recommandé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Allongement de l’intervalle QT

Des allongements asymptomatiques de l’intervalle PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant de l’atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l’espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc atrio-ventriculaire du second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), l’atazanavir doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). L’atazanavir doit être utilisé avec précaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements ont été rapportés, notamment des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, chez les patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéases. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de protéases a pu être poursuivi ou ré-initié si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les taux de lipides, il est établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur pour les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Des études cliniques ont montré que l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs.

Hyperbilirubinémie

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l’inhibition de l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à un taux élevé de bilirubine chez les patients recevant de l’atazanavir doivent faire l’objet d’une recherche d’autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à l’atazanavir peut être envisagé si la jaunisse ou l’ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d’atazanavir n’est pas recommandée dans la mesure où elle peut entraîner une perte de l’efficacité thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

L’indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l’inhibition de l’UGT. Des associations d’atazanavir et d’indinavir n’ont pas été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d’utilisation restreintes

L’atazanavir boosté par du ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin de garantir des paramètres pharmacocinétiques et des taux de suppression virologique optimaux.

Le retrait du ritonavir du traitement boosté d’atazanavir n’est pas recommandé, mais il peut être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg une fois par jour avec de la nourriture uniquement selon les conditions restrictives suivantes :

· Absence d’échec virologique antérieur

· Charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours

· Souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAM) au traitement en cours

L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par un traitement de ténofovir disoproxil et d’autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l’atazanavir (voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir du traitement recommandé comprenant de l’atazanavir boosté), ou en cas d’observance incertaine.

L’atazanavir administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car cela pourrait entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait particulièrement préoccupant pour l’infection maternelle et le risque de transmission verticale.

Cholélithiase

Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés en vue d’une prise en charge complémentaire et certains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de signes ou symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Insuffisance rénale chronique

Une insuffisance rénale chronique a été rapportée chez des patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir, au cours de la période de surveillance post-mise sur le marché. Une vaste étude observationnelle prospective a démontré un lien entre une incidence accrue d’insuffisance rénale chronique et une exposition cumulative au traitement atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH ayant initialement un DFGe normal. Ce lien a été observé indépendamment de l’exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).

Néphrolithiase

Des néphrolithiases ont été rapportées chez les patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Des patients ont dû être hospitalisés en vue d’une prise en charge complémentaire et certains d’entre eux ont présenté des complications. Dans certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aiguë ou à une insuffisance rénale. En cas de signes ou symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’initiation du traitement antirétroviral par association, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de l’initiation du traitement antirétroviral d’association. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Éruption cutanée et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont généralement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruptions cutanées toxiques et de syndrome d’hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et être surveillés attentivement pour détecter d’éventuelles réactions cutanées. L’atazanavir doit être arrêté en cas d’éruption cutanée sévère.

La prise en charge de ces événements donne les meilleurs résultats en cas de diagnostic précoce et d’interruption immédiate des médicaments suspectés. Si le patient a développé un SSJ ou un syndrome DRESS associé à l’utilisation d’atazanavir, le patient ne doit pas reprendre ATAZANAVIR ZENTIVA.

Interactions avec d’autres médicaments

L’association d’atazanavir et d’atorvastatine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir avec la névirapine ou l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la co-administration d’atazanavir et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose d’atazanavir et de ritonavir à 400 mg et 200 mg, respectivement, en association avec l’éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.

L’atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration d’atazanavir et de médicaments inducteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription d’inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) pour traiter un dysfonctionnement érectile chez les patients recevant de l’atazanavir. La co-administration d’atazanavir et de ces produits pharmaceutiques devrait entraîner une augmentation substantielle de leurs concentrations et la survenue d’éventuels effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels qu’hypotension, anomalies visuelles et priapisme (voir rubrique 4.5).

La co-administration de voriconazole et d’atazanavir associé au ritonavir n’est pas recommandée, sauf si l’évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.

Chez une majorité de patients, une diminution de l’exposition au voriconazole et à l’atazanavir est attendue. Une augmentation significative de l’exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sans allèle CYP2C19 fonctionnel (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’atazanavir/ritonavir et de fluticasone ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n’est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie, tels que le syndrome de Cushing ou l’inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).

La co-administration de salmétérol et d’atazanavir peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration de salmétérol et d’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté quelle qu’en soit la cause.

La co-administration d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association d’atazanavir et d’un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, de même qu’une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies d’inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.

La co-administration d’atazanavir et d’autres contraceptifs hormonaux ou de contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou la noréthindrone n’a pas été étudiée, et doit donc être évitée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Sécurité d’emploi

Des allongements asymptomatiques de l’intervalle PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Des cas de bloc atrio-ventriculaire asymptomatique du premier et du deuxième degré ont été rapportés chez des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8).

Les médicaments connus pour induire des allongements de l’espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients pédiatriques ayant des troubles préexistants de la conduction (bloc atrio-ventriculaire du second degré ou supérieur ou bloc de branche complet), l’atazanavir doit être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l’emportent sur le risque. La surveillance cardiaque est recommandée en fonction d’éventuels résultats cliniques (par exemple bradycardie).

Efficacité

L’atazanavir/ritonavir n’est pas efficace dans les souches virales présentant des mutations de résistance multiples.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase totale ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Lorsque l’atazanavir et le ritonavir sont administrés conjointement, le profil d’interactions médicamenteuses métaboliques du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4 que l’atazanavir. Le résumé des caractéristiques du produit du ritonavir doit être consulté avant l’initiation d’un traitement par atazanavir et ritonavir.

L’atazanavir est métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. L’atazanavir est donc contre-indiqué avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et ont un index thérapeutique étroit : quetiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l’ergot de seigle, en particulier ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante d’atazanavir et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3). La co-administration d’atazanavir avec la combinaison de dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir est contre-indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir (voir rubrique 4.3).

Autres interactions

Les interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments sont énumérées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par une « ↑ », une diminution par une « ↓ », aucun changement par « ↔ »). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % (IC) sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le Tableau 2 ont été menées chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été menées avec de l’atazanavir non boosté, ce qui n’est pas le traitement recommandé pour l’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d’utilisation restreintes (voir rubrique 4.4), une attention particulière doit être accordée aux interactions de l’atazanavir qui peuvent différer en l’absence du ritonavir (consulter les informations du Tableau 2 ci-dessous).

Tableau 2 : Interactions entre l’atazanavir et d’autres médicaments

En cas de retrait du ritonavir du traitement recommandé comprenant de l’atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)

Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s’appliquer à l’exception :

· de la co-administration avec le ténofovir, le bocéprévir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les inhibiteurs de la pompe à protons et la buprénorphine, qui n’est pas recommandée ;

· de la co-administration avec la famotidine qui n’est pas recommandée mais, si elle s’avère nécessaire, l’atazanavir sans ritonavir doit être administré 2 heures après la prise de famotidine ou 12 heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose journalière totale de famotidine ne doit pas dépasser 40 mg ;

· des recommandations suivantes :

o la co-administration de voriconazole et d’atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d’atazanavir ;

o la co-administration de fluticasone et d’atazanavir sans ritonavir peut augmenter les concentrations de fluticasone par rapport à la fluticasone administrée seule ;

o si un contraceptif oral est administré avec l’atazanavir sans ritonavir, il est recommandé que le contraceptif oral ne contienne pas plus de 30 microgrammes d’éthinylestradiol ;

o aucun ajustement posologique de la lamotrigine n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses menées à terme) n’indiquent pas de toxicité malformative de l’atazanavir. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation d’atazanavir associé au ritonavir durant la grossesse ne peut être envisagée que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel.

Dans l’essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec la zidovudine/lamivudine ont été administrés à 41 femmes enceintes au cours du deuxième ou du troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30 %) sous atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62 %) sous atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d’acidose lactique n’a été observé lors de l’essai clinique AI424-182.

L’étude a évalué 40 nourrissons qui ont reçu un traitement antirétroviral prophylactique (ne contenant pas d’atazanavir) et présentant des résultats d’analyse pour l’ADN du VIH-1 négatifs au moment de l’accouchement et/ou durant les 6 premiers mois du postpartum. Trois nourrissons sur 20 (15 %) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n’y avait aucun signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant un maximum de 4 jours. Aucun cas d’ictère nucléaire n’a été rapporté chez les nouveau-nés.

Pour les recommandations posologiques, voir rubrique 4.2 et, pour les données pharmacocinétiques, voir rubrique 5.2.

Les conséquences de l’administration d’atazanavir associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d’aggravation de l’hyperbilirubinémie physiologique et d’induction d’un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l’accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.

Allaitement

L’atazanavir a été détecté dans le lait maternel. En règle générale, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leurs nourrissons afin d’éviter toute transmission du VIH.

Fertilité

Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, l’atazanavir a altéré le cycle œstral sans effet sur l’accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant le traitement par des traitements contenant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d’emploi

La sécurité de l’atazanavir en association avec d’autres médicaments antirétroviraux a été évaluée dans des essais cliniques contrôlés chez 1 806 patients adultes recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour (1 151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines et sur une durée maximale de 152 semaines) ou de l’atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines et sur une durée maximale de 108 semaines).

Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant de l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l’exception de l’ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant l’atazanavir associé au ritonavir.

Parmi les patients ayant reçu de l’atazanavir 400 mg une fois par jour ou de l’atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables de toutes sévérités confondues très fréquemment rapportés avec au moins une relation possible avec les traitements contenant de l’atazanavir et un ou plusieurs INTIs étaient : nausées (20 %), diarrhée (10 %) et jaunisse (13 %). Chez les patients recevant de l’atazanavir 300 mg avec du ritonavir 100 mg, la fréquence de l’ictère était de 19 %. Dans la majorité des cas, l’ictère survenait dans les quelques jours à quelques mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Une insuffisance rénale chronique a été rapportée chez des patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir, au cours de la période de surveillance post-mise sur le marché. Une vaste étude observationnelle prospective a démontré un lien entre une incidence accrue d’insuffisance rénale chronique et une exposition cumulative au traitement atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH ayant initialement un DFGe normal. Ce lien a été observé indépendamment de l’exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit se poursuivre pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables de l’atazanavir repose sur des données de tolérance issues d’études cliniques et l’expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

^a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché ; les fréquences ont cependant été estimées à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’atazanavir lors des essais cliniques randomisés contrôlés et d’autres essais cliniques disponibles (n = 2 321).

^b Voir la description de certains effets indésirables pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’initiation du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés ; cependant, le délai d’apparition rapporté est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Éruption cutanée et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), érythème multiforme, éruptions cutanées toxiques et syndrome d’hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques

L’anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients recevant des traitements contenant de l’atazanavir et un ou plusieurs INTIs était l’élévation du taux de bilirubine totale rapportée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87 % de grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de grade 4). Parmi les patients prétraités par atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 95 semaines, 53 % ont présenté une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4. Parmi les patients naïfs de traitement traités par atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 96 semaines, 48 % ont présenté une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4 (voir rubrique 4.4).

Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2 % des patients traités par atazanavir et au moins un INTI incluaient : augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).

Deux pour cent des patients traités par atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.

Population pédiatrique

Dans l’étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans ayant reçu la formulation orale en poudre ou en gélule ont été traités par atazanavir pendant une durée moyenne de 115 semaines. Le profil de sécurité d’emploi dans cette étude était globalement comparable à celui observé chez les adultes. Des cas de bloc atrio-ventriculaire asymptomatique du premier (23 %) et du deuxième degré (1 %) ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l’atazanavir étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, grade 3-4), qui sont survenus chez 45 % des patients.

Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec de l’atazanavir en poudre orale. Aucun décès n’a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies biologiques les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l’atazanavir en poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3‑4 ; 16 %) et une augmentation de l’amylase (grade 3-4 ; 33 %), généralement d’origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

177 patients parmi les 1 151 patients recevant de l’atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l’atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à J0 par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l’augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre l’atazanavir et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

L’expérience d’un surdosage aigu d’atazanavir chez l’homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 1 200 mg ont été prises par les volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées entraînant des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans modifications associées du bilan hépatique) ou des allongements de l’intervalle PR peuvent être observés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Le traitement d’un surdosage de l’atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l’état clinique du patient. Si indiquée, l’élimination de l’atazanavir non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l’élimination de la substance non absorbée. Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par l’atazanavir. Dans la mesure où l’atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l’intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéases, code ATC : J05AE08.

Mécanisme d’action

L’atazanavir est un inhibiteur de protéases (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé inhibe sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol spécifique au virus dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l’infection d’autres cellules.

Activité antivirale in vitro

L’atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Résistance

Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

Dans les essais cliniques avec des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois associée à la mutation A71V, signe la résistance à l’atazanavir. Les niveaux résistance à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IP. Dans les essais cliniques menés chez des patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient initialement pas de substitutions aux IP. La substitution N88S a rarement été observée chez les patients en échec virologique lors d’un traitement par atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l’atazanavir quand elle apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans des études cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.

Tableau 3. Nouvelles substitutions chez des patients naïfs de traitement antirétroviral en échec de traitement comportant atazanavir + ritonavir (étude 138, 96 semaines)

Fréquence Nouvelle substitution aux IP (n = 26)^a

> 20 % aucune

10 à 20 % aucune

^a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN du VIH ≥ 400 copies/ml).

La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5 patients sur 26 en échec virologique sous atazanavir/ritonavir et chez 7 patients sur 26 en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.

Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral

Chez les patients non naïfs de traitement antirétroviral provenant des études 009, 043 et 045, une résistance à l’atazanavir a été décrite dans 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur les 60 isolats provenant de patients traités par atazanavir ou atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.

Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la réémergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans la population prétraitée de l’étude 045.

Chez les patients prétraités par traitement antirétroviral, la résistance survient principalement par accumulation de mutations de résistance majeures et mineures précédemment décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéases.

Résultats cliniques

Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral

L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant atazanavir /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L’efficacité d’atazanavir + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).

L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité de l’activité antivirale (tableau 5).

Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138^a

^a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm³ (plage de 2 à 810 cellules/mm³) et la valeur initiale moyenne des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 était de 4,94 log₁₀ copies/ml (plage de 2,6 à 5,88 log₁₀ copies/ml)

^b Atazanavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

^c Lopinavir/RTV associé à fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

^d Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.

^e Analyse en per protocole : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.

^f Nombre de patients évaluables.

Données sur le retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l’atazanavir boosté (voir aussi la section 4.4)

Étude 136 (INDUMA)

Dans une étude de comparaison randomisée en ouvert, faisant suite à une phase d’induction de 26 à 30 semaines par atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par l’atazanavir non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administrés pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n = 87), a démontré une efficacité antivirale comparable à celle d’atazanavir + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des patients infectés par le VIH avec suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage sujets ayant un ARN du VIH < 50 copies/ml : 78 % de sujets sous atazanavir non boosté et deux INTIs par rapport à 75 % sous atazanavir + ritonavir et deux INTIs.

Onze sujets (13 %) du bras atazanavir non boosté et 6 (7 %) du bras atazanavir + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets du bras atazanavir non boosté et 2 du bras atazanavir + ritonavir avaient un taux d’ARN du VIH > 500 copies/ml pendant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n’a présenté l’émergence d’une résistance aux inhibiteurs de protéases. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l’emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets du bras atazanavir non boosté et 1 sujet dans le bras atazanavir + ritonavir.

Il y a eu moins d’interruptions du traitement dans le bras atazanavir non boosté (1 contre 4 sujets dans le bras atazanavir + ritonavir). Il y a eu moins d’hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras atazanavir non boosté que dans le bras atazanavir + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).

Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral

L’étude 045 est une étude multicentrique randomisé comparant l’atazanavir/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et l’atazanavir/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) à l’association lopinavir + ritonavir (400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un INTI, chez des patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement contenant au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d’un traitement antirétroviral antérieur était de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTIs et de 85 semaines pour les INNTIs. À l’entrée dans l’étude, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. Quinze patients sur 120 (13 %) du bras de traitement atazanavir + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) du bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP suivantes : L10, M46, I54, V82, I84 et L90. Trente-deux pour cent des patients de l’étude présentaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTIs.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la mesure de la différence moyenne sur la période des variations des taux d’ARN du VIH par rapport aux valeurs à J0 pendant 48 semaines (Tableau 6).

Tableau 6 : Données d’efficacité à la semaine 48^aet à la semaine 96 (Étude 045)

^a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 337 cellules/mm³ (plage : 14 à 1 543 cellules/mm³) et le taux plasmatique moyen initial d’ARN du VIH-1 était de 4,4 log₁₀ copies/ml (plage : 2,6 à 5,88 log₁₀ copies/ml).

^b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

^c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).

^d Intervalle de confiance.

^e Nombre de patients évaluables.

^f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs à LPV/RTV ayant terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients ayant un taux d’ARN du VIH < 400 copies/ml était de 53 % et 43 % pour ATV/RTV, et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV aux semaines 48 et 96 respectivement.

^g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à la référence.

NA = Non applicable

À 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour atazanavir + ritonavir et lopinavir + ritonavir étaient similaires (non inférieures). Des résultats cohérents ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11, intervalle de confiance à 97,5 % [-0,15, 0,36]). Selon l’analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients ayant un ARN du VIH < 400 copies/ml (< 50 copies/ml) dans le bras atazanavir + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir bras étaient de 55 % (40 %) et de 56 % (46 %), respectivement.

À 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs à J0 pour l’atazanavir + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon les cas observés. Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d’analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l’analyse en per protocole ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour l’atazanavir + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu’au moment de l’analyse à 96 semaines, 48 % de l’ensemble des patients restaient dans l’étude.

L’efficacité d’atazanavir+ saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l’association lopinavir + ritonavir.

Population pédiatrique

L’évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l’efficacité de l’atazanavir est basée sur les données de l’étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude, 182 patients pédiatriques (81 naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par antirétroviraux) ont reçu de l’atazanavir une fois par jour (en forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTIs.

Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour étayer l’utilisation d’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans qui ont reçu des gélules d’atazanavir avec du ritonavir sont présentées dans le Tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, le taux moyen de CD4 à J0 était de 344 cellules/mm³ (plage de 2 à 800 cellules/mm³) et le taux plasmatique initial moyen d’ARN du VIH 1 était de 4,67 log₁₀ copies/ml (plage de 3,70 à 5,00 log₁₀ copies/ml). Pour les patients pédiatriques déjà traités, le taux initial moyen de CD4 était de 522 cellules/mm³ (plage de 100 à 1 157 cellules/mm³) et le taux plasmatique initial moyen d’ARN du VIH 1 était de 4,09 log₁₀ copies/ml (plage de 3,28 à 5,00 log₁₀ copies/ml).

Tableau 7 : Données d’efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Étude AI424-020)

^a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.

^b Nombre de patients évaluables.

^c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^d Inclut les patients présentant des données de résistance à la référence.

NA = Non applicable

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de l’atazanavir a été évaluée chez des volontaires adultes sains et chez les patients infectés par le VIH ; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La pharmacocinétique de l’atazanavir présente une disposition non linéaire.

Absorption

Chez les patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées d’atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) pour la C_max d’atazanavir de 4 466 (42 %) ng/ml, avec un temps pour la C_max d’environ 2,5 heures pour la C_max. La moyenne géométrique (CV%) de la C_min et l’ASC pour l’atazanavir étaient respectivement de 654 (76 %) ng/ml et 44 185 (51 %) ng*h/ml.

Chez les patients infectés par le VIH (n = 13), des doses répétées d’atazanavir 400 mg (sans ritonavir) une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) pour la C_max d’atazanavir de 2 298 (71) ng/ml, avec un temps pour la C_max d’environ 2 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la C_min et l’ASC pour l’atazanavir étaient respectivement de 120 (109) ng/ml et 14 874 (91) ng*h/ml.

Effet de l’alimentation : La co-administration d’atazanavir et de ritonavir avec de la nourriture optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg d’atazanavir et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33 % de l’ASC et une augmentation de 40 % à la fois de la C_max et de la concentration d’atazanavir à 24 heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la C_max se situait à 11 % des valeurs mesurées à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33 % en raison d’une absorption retardée. Le T_max médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L’administration d’atazanavir associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le coefficient de variation de l’ASC et de la C_max d’environ 25 % par rapport à la prise à jeun. Afin d’améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, l’atazanavir doit être administré avec de la nourriture.

Distribution

La liaison de l’atazanavir aux protéines sériques humaines était d’environ 86 % pour une concentration comprise entre 100 et 10 000 ng/ml. L’atazanavir se lie à l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP) et à l’albumine dans les mêmes proportions (89 % et 86 %, respectivement, à 1 000 ng/ml). Lors d’une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH recevant une dose de 400 mg d’atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l’atazanavir a été détecté dans le liquide céphalorachidien et le sperme.

Biotransformation

Des études chez l’Homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que l’atazanavir est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile, sous forme inchangée ou sous forme glucoroconjuguée. D’autres voies métaboliques mineures sont une N-déalkylation et une hydrolyse. Deux métabolites mineurs d’atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces métabolites n’a démontré une activité antivirale in vitro.

Élimination

Après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au 14C, 79 % et 13 % de la radioactivité totale ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20 % et 7 % de la dose administrée respectivement. L’excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de 7 % après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l’administration de 300 mg d'atazanavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les sujets sains, l’élimination rénale de l’atazanavir non transformé représentait environ 7 % de la dose administrée. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible sur l’utilisation de l’atazanavir associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’administration d’atazanavir (sans ritonavir) a été étudiée chez des patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 20), notamment ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présente certaines limites (les concentrations de médicament non lié n’ayant pas été étudiées), les résultats ont suggéré que les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir ont baissé de 30 % à 50 % chez les patients sous hémodialyse par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu. (Voir rubriques 4.2 et 4.4.)

Insuffisance hépatique

L’atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. L’atazanavir (sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (14 sujets avec un Child-Pugh de classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de classe C) après une dose unique de 400 mg. L’ASC_(0-∞) était plus élevée de 42 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique que chez les sujets sains. La demi-vie moyenne de l’atazanavir chez les patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures contre 6,4 heures chez des patients sains. Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’atazanavir après une dose de 300 mg avec du ritonavir n’ont pas été étudiés. Les concentrations d’atazanavir avec ou sans ritonavir devraient augmenter chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2, 4.3, et 4.4).

Âge/Sexe

Une étude de la pharmacocinétique de l’atazanavir a été réalisée chez 59 sujets hommes et femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction de l’âge ou du sexe n’a été observée.

Race

Une analyse pharmacocinétique de population effectuée sur des échantillons issus d’essais cliniques de phase II n’a montré aucun effet de race sur la pharmacocinétique de l’atazanavir.

Grossesse

Les données pharmacocinétiques de femmes enceintes infectées par le VIH recevant de l’atazanavir en gélules avec du ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’atazanavir avec ritonavir chez des femmes enceintes infectées par le VIH et non à jeun

^a Les concentrations maximales et les ASC d’atazanavir ont été environ 26 à 40 % plus élevées pendant la période postpartum (4 à 12 semaines) que celles observées sur la base des données historiques chez des patientes non enceintes infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d’atazanavir étaient environ 2 fois plus élevées pendant la période postpartum que celles observées par le passé chez des patientes non enceintes infectées par le VIH.

^b C_min est la concentration 24 heures après l’administration.

Population pédiatrique

Il existe une tendance en faveur d’une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration maximale/concentration résiduelle plus élevés mais, aux doses recommandées, les moyennes géométriques d’exposition à l’atazanavir (C_min, C_max et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans des études de toxicité à doses répétées menées chez la souris, le rat et le chien, les observations liées à l’atazanavir étaient généralement limitées au foie et comprenaient généralement des augmentations minimes à légères de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, une vacuolisation et une hypertrophie hépatocellulaires et, chez les souris femelles uniquement, une nécrose hépatique unicellulaire. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les expositions systémiques à l’atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au moins équivalentes à celles observées chez l’Homme à la dose de 400 mg une fois par jour. Chez les souris femelles, l’exposition à l’atazanavir à une dose ayant entraîné une nécrose unicellulaire était 12 fois supérieure à l’exposition chez des humains recevant 400 mg une fois par jour. Le cholestérol et le glucose sériques ont augmenté de manière minime à modérée chez le rat, mais pas chez les souris ou les chiens.

Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à 15 % avec une concentration d’atazanavir (30 micromolaires) correspondant à 30 fois la C_max de la substance libre chez l’Homme. Des concentrations similaires d’atazanavir ont augmenté de 13 % la durée du potentiel d’action (DPA₉₀) dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l’intervalle PR, allongement de l’intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées uniquement lors d’une étude initiale de toxicité orale chez le chien d’une durée de 2 semaines. Des études ultérieures de toxicité orale chez le chien d’une durée de 9 mois n’ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au produit. La pertinence clinique de ces données non cliniques est inconnue. D’éventuels effets cardiaques de ce produit chez l’Homme ne peuvent être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le potentiel d’un allongement de l’intervalle PR doit être envisagé en cas de surdosage (voir rubrique 4.9).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, l’atazanavir a modifié le cycle œstral sans affecter l’accouplement ou la fertilité Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapines gravides, des lésions majeures de l’estomac et des intestins ont été observées chez des femelles mortes ou mourantes à des doses maternelles 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l’étude définitive sur le développement embryonnaire. Lors d’une évaluation du développement pré- et post-natal chez le rat, l’atazanavir a entraîné une diminution transitoire du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L’exposition systémique à l’atazanavir, à des doses ayant entraîné une toxicité pour la mère, était au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez des humains recevant 400 mg une fois par jour.

Le test de mutation inverse d’Ames avec l’atazanavir s’est avéré négatif, mais l’atazanavir a induit des aberrations chromosomiques in vitro, tant en l’absence qu’en présence d’une activation métabolique. Lors d’études in vivo chez le rat, l’atazanavir n’a pas induit des micronoyaux dans la moelle osseuse, de lésions de l’ADN dans le duodénum (dosage comète) ou une réparation non prévue de l’ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations clastogéniques in vitro.

Lors d’études de carcinogénicité à long terme de l’atazanavir chez la souris et le rat, une incidence plus élevée d’adénomes hépatiques bénins a été observée chez la souris femelle uniquement. L’incidence plus élevée d’adénomes hépatiques bénins chez la souris femelle était vraisemblablement due aux changements hépatiques cytotoxiques suggérés par la nécrose unicellulaire, et on considère qu’elle n’est pas pertinente pour l’homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n’a été décelée chez la souris mâle ou le rat.

L’atazanavir a augmenté l’opacité cornéenne chez le bœuf lors d’une étude in vitro sur l’irritation oculaire, ce qui indique qu’il pourrait être irritant lors d’un contact direct avec l’œil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté, crospovidone (de type B), stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Dioxyde de titane (E171), gélatine, indigotine (E132)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après première ouverture du flacon de 60 gélules, le médicament doit être conservé maximum 60 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Chaque boîte en carton contient un flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité-enfant (PEHD). Chaque flacon contient 60 gélules.

Chaque boîte en carton contient 60 gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 533 3 8 : gélules sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) - boîte de 60.

· 34009 301 533 4 5 : 60 gélules en flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.