EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

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Informations à jour au 7 décembre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 07/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EFAVIRENZ MYLAN 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d’éfavirenz.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 128 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé jaune oblong, biconvexe, à bord biseautés, gravé « M » sur une face et « EV6 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

EFAVIRENZ MYLAN est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 mois et plus et pesant au moins 3,5 kg.

L’éfavirenz n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm³ ou dont les traitements antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec de traitements incluant de l’éfavirenz.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

L’éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).

Adultes et adolescents de plus de 40 kg :

La posologie recommandée d’éfavirenz en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.

Les comprimés pelliculés d’éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg. L’éfavirenz est commercialisé sous d’autres formulations pour ces patients.

Ajustement posologique :

Si éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour en utilisant d’autres formulations d’éfavirenz disponibles sur le marché. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).

Si l’éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d’éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée en utilisant d’autres formulations d’éfavirenz disponibles sur le marché (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d’administration

Il est recommandé de prendre EFAVIRENZ MYLAN à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration d’éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).

Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels (par exemple : arythmies cardiaques, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec l'elbasvir et le grazoprévir en raison du risque potentiel de diminution significative des concentrations plasmiques d’elbasvir et de grazoprévir (voir rubrique 4.5).

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).

Patients avec :

· des antécédents familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l’intervalle QTc ;

· des antécédents d’ arythmies cardiaques symptomatiques ou avec une bradycardie significative sur le plan clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche ;

· de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles qu’hypokaliémie ou hypomagnésémie.

Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces médicaments comprennent :

· des anti-arythmiques de classes IA et III ;

· des neuroleptiques, des antidépresseurs ;

· certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés ;

· certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;

· le cisapride ;

· la flécaïnide ;

· certains antipaludéens ;

· la méthadone.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).

La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n’est pas recommandée à moins d’être justifiée par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).

La co-administration de l’association sofosbuvir/velpatasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de l’association velpatasvir/sofosbuvir/voxilaprévir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

La co-administration de l’association glécaprévir/pibrentasvir avec l’éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de l’effet thérapeutique. La co-administration de l’association glécaprévir/pibrentasvir avec l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l’éfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres antirétroviraux. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection d’un virus résistant.

Éruptions cutanées : au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamations humides ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).

L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Troubles psychiatriques : des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, décès par suicide, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés après la commercialisation. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).

Symptômes affectant le système nerveux : des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.

Épilepsie : des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude d’interaction médicamenteuse, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.

Événements hépatiques : quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.

Allongement de l’intervalle QTc : un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients présentant un risque élevé de torsade de pointes.

Effet de la nourriture : l'administration d’éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Poids corporel et paramètres métaboliques : une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Populations particulières

Maladie hépatique :

L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2), et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).

Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.

Patients âgés :

Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L'éfavirenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 mois, ni chez ceux pesant moins de 3,5 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois. Efavirenz comprimé pelliculé n’est pas recommandé pour les enfants pesant moins de 40 kg.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par éfavirenz et étaient sévères chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.

Lactose :

Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase total ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Les personnes atteintes de ces affections peuvent prendre une solution orale d'éfavirenz, exempte de lactose.

Sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l’UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l’éfavirenz est aussi un inhibiteur du CYP3A4. Théoriquement, l’éfavirenz peut donc initialement augmenter l'exposition aux substrats CYP3A4 et la prudence est recommandée pour les substrats CYP3A4 ayant un indice thérapeutique étroit (voir rubrique 4.4). L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2CP ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l’effet final de la co-administration avec des substrats de ces enzymes n’est pas clair (voir rubrique 5.2).

L'exposition à l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou les préparations à base d’herbes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et de Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L’utilisation concomitante de Millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui allongent l’intervalle QT

L’éfavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens et la méthadone (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Associations contre-indiquées

L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).

+ Elbasvir/grazoprévir

L’administration concomitante d’éfavirenz avec l’association elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’elbasvir et de grazoprévir causée par l’induction du cytochrome CYP3A4 (voir rubrique 4.3).

+ Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

+ Métamizole :

L'administration concomitante d'éfavirenz et de métamizole, qui est un inducteur des enzymes du métabolisme des médicaments, incluant le CYP2B6 et le CYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'éfavirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenz sont administrés simultanément; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicament doivent être surveillés, le cas échéant.

Autres interactions

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments non antirétroviraux) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ » et les notions « une fois tous les 8 ou 12 heures » par « q8h » ou « q12h »). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.

Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes

^a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire.

^b Intervalles de confiance à 95 %.

Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer : voir ci-dessous et la rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.

Contraception des hommes et des femmes :

Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple, contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.

Grossesse

Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances viables.

Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances viables.

Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l'éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par éfavirenz. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

Fertilité

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'Homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensations vertigineuses (8,5 %), nausées (8,0%), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polyforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par éfavirenz, L'administration de l’éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Étude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; ou très rare (< 1/10 000).

¹ voir rubrique « Description de certains effets indésirables » pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables

Informations relatives à la surveillance après commercialisation

² Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences ont été déterminées en utilisant des données de 16 essais cliniques (n=3 969).

³ Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament pour les patients traités par éfavirenz dans 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence « rare » a été définie selon la recommandation européenne « A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) » sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais cliniques (n=3 969).

Éruptions cutanées : au cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17 % des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1 % des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.

Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux légère à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.

Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la névirapine par l'éfavirenz variaient de 13 % à 18 %, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

Symptômes psychiatriques : des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de catatonie.

Symptômes affectant le système nerveux : dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19 % (dont 2 % sévères) des patients recevant de l'éfavirenz contre 9 % (dont 1 % sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2 % des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.

Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés, le délai médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement de la dose quotidienne apportaient un bénéfice quelconque.

L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique : quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui, dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose : des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Anomalies dans les tests biologiques

Enzymes hépatiques : des augmentations des aspartate aminotransférases (ASAT) et des alanines aminotransférases (ALAT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 % des 1 008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5 à 8 % après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans le bras contrôle (5 % après traitement à long terme). Des augmentations de la gamma-glutamyl-transférase (GGT) au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4 % de l'ensemble des patients traités par 600 mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2 % des patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par éfavirenz et 3 % des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1 % des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.

Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10 % des patients traités par l'éfavirenz et chez 6 % des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.

Paramètres métaboliques : une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 % des 182 (32 %) traités par l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.

Autres populations particulières

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C : d'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 13 % des patients traités par éfavirenz et chez 7 % des patients dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20 % et 7 %. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux traités par éfavirenz et 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d’éfavirenz, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AG03.

Mécanisme d’action

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases α, β, γ ou δ cellulaires.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le génotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration de l’éfavirenz et l’allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et allongement de l’intervalle QTc, la valeur moyenne de l’allongement de l’intervalle QTc et la valeur de la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % étaient de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets dont le génotype était CYP2B6*6/*6 après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir rubrique 4.5).

Activité antivirale

La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)et les cultures de macrophages/monocytes.

Résistance

Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminés dans la transcriptase inverse.

Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.

Résistance croisée

Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.

Efficacité clinique

L'éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm³, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. À la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm³ et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins 48 semaines, sont présentés dans le Tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieur à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006

^a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Échec.

^b I.C., intervalle de confiance.

^c E.S.M., erreur standard de la médiane.

^d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020

^a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

^b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV, nelfinavir.

^c I.C., intervalle de confiance pour la proportion de patients répondeurs.

^d E.S.M., Erreur standard de la médiane.

---, non effectué

Population pédiatrique

L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale d’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 an) ont été traités avec éfavirenz. À l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4+ était de 1°144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4+ était de 25 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm³ et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4+ a été de 6 %.

L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale d’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec éfavirenz. À l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4+ était de 367 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4+ était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4+ entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm³ et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4+ a été de 13 %.

L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale d’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviral et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités avec éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. À l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4+ était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4+ était de 30°%. La durée médiane de traitement de l’étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57°% (58/102) et de 43°% (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4+ entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4+ a été de 5°%.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1°600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1°600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C_max à l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29°%) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la C_min à l'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57°%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 μM·h (40°%).

Effet de la nourriture : l'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28%

(I.C. 90°% : 22 à 33°%) et 79% (I.C. 90°% : 58 à 102°%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75°% environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19°% (moyenne de 0,69°%) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.

Biotransformation

Des études chez l'Homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a seulement inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

L'exposition plasmatique à l'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues. Cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42°% inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été démontré que l’éfavirenz induit également l’UGT1A1. L’exposition au raltégravir (un substrat de l’UGT1A1) est diminuée en présence d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, table 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l’éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d’augmentation et de diminution de l’exposition aux substrats de ces enzymes en cas de co-administration avec l’éfavirenz in vivo. L’effet final de la co-administration n’est pas clair.

Élimination

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34°% d’une dose d’éfavirenz radio marquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1°% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique : dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Classe B ou C) avait un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Sexe, origine ethnique, personnes âgés : bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été estimés par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 4 en fonction du poids corporel correspondant aux doses recommandées.

Tableau 4 : Estimation des paramètres pharmacocinétiques d’éfavirenz à l’état d’équilibre (gélule entière ou contenu de la gélule) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

5.3. Données de sécurité préclinique  

L’éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'Homme.

Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'Homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'Homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'Homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélés négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'Homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l’éfavirenz est supérieur au risque carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Éfavirenz 600 mg, comprimé pelliculé contient :

Comprimé nu

Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

Flacons (HDPE): utiliser dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium).

30x1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC-Aluminium)

30 et 500 comprimés pelliculés en flacons (HDPE) avec bouchons à vis (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 269 914 5 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminum)

· 34009 269 915 1 7 : 30 comprimés en flacon (HDPE)

· 34009 274 096 5 3 : 30x1 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 658 1 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 659 8 7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 660 6 9 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 584 661 2 0 : 500 comprimés en flacon (HDPE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle.